Entschlüsselung der zellulären Interaktion zwischen malignen und normalen Zellen des Gehirns in pädiatrischen hochgradigen Gliomen
Hämatologie, Onkologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Pädiatrische hochgradige Gliome (pHGGs) sind eine Gruppe aggressiver Hirntumoren, die die Hauptursache für krebsbedingte Todesfälle bei Kindern darstellen und klinisch sowie biologisch unterschiedliche Subtypen umfassen. Obwohl in den letzten Jahren bedeutende Fortschritte bei der Entschlüsselung von onkogenen Veränderungen in pHGGs erzielt wurden, waren Bemühungen, diese Erkenntnisse in wirksame therapeutische Optionen umzusetzen, bislang nicht erfolgreich. Frühere Studien konnten mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung unterschiedliche maligne Zellpopulationen in bestimmten pHGG-Subtypen identifizieren, die innerhalb eines Tumors nebeneinander vorliegen. Daher wird vermutet, dass neben den bekannten genomischen Veränderungen auch weitere Faktoren das Wachstum und das Wiederauftreten von pHGGs beeinflussen: (1) transkriptionelle Unterschiede zwischen malignen Zellpopulationen innerhalb eines Tumors (intratumorale Heterogenität) und zwischen Tumoren unterschiedlicher molekularer pHGG-Subtypen (intertumorale Heterogenität); (2) die entwicklungsbiologischen Ursprünge von pHGG; (3) die räumliche Organisation der malignen Zellen innerhalb des Tumors; und (4) die Interaktionen zwischen malignen Zellen und normalen Zellen im Tumormikromilieu. Die Ziele dieses Projekts waren (I) die transkriptionelle intra- und intertumorale Heterogenität sowie die räumliche Struktur von pHGGs, einschließlich der Interaktionen zwischen malignen und nicht-malignen Zellen, zu entschlüsseln und (II) neuartige Behandlungen zu entwickeln, die diese transkriptionellen Programme gezielt angreifen. Im ersten Teil des Projekts wurde mittels Einzelzell- und räumlicher Transkriptomanalyse eine umfangreiche Kohorte von 79 pHGG-Proben untersucht. Dabei wurden innerhalb der verschiedenen pHGG-Subtypen unterschiedliche transkriptionelle und entwicklungsbiologische Zellpopulationen identifiziert sowie räumliche Nischen entschlüsselt, die miteinander kommunizierende maligne und normale Zellen des Tumormikromilieus enthalten. Der zweite Teil des Projekts zielte darauf ab, diese transkriptionellen Programme in pHGGs therapeutisch zu nutzen. Mithilfe unserer genomischen und Einzelzell-Transkriptom-Datensätze wurde die onkogene Rezeptor-Tyrosinkinase PDGFRA als potenzielles therapeutisches Ziel in pHGGs identifiziert. Daraufhin konnte in einem translationalen Ansatz gezeigt werden, dass der PDGFRA-Inhibitor Avapritinib sowohl in vitro als auch in vivo in pHGG-Modellen wirksam ist, die Blut-Hirn-Schranke bei Mäusen und Menschen überschreitet und bei pHGG-Patienten einen radiografischen sowie klinischen Effekt zeigt. Insgesamt bietet dieses Projekt einen umfassenden Einblick in die transkriptionelle Heterogenität maligner und normaler Zellen in pHGGs und zeigt auf, wie diese Erkenntnisse für die Entwicklung neuartiger, gezielter Behandlungsstrategien für Patienten mit dieser tödlichen Krankheit genutzt werden können.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Abstract 5719: Clinical response to the PDGFRα inhibitor avapritinib in high-grade glioma patients. Cancer Research, 83(7_Supplement), 5719-5719.
Mayr, Lisa; Trissal, Maria; Schwark, Kallen; Labelle, Jenna; Groves, Andrew; Furtner-Srajer, Julia; Supko, Jeffrey; Weiler-Wichtl, Liesa; Hack, Olivia; Rozowsky, Jacob; Marques, Joana G.; Pandatharatna, Eshini; Leiss, Ulrike; Rosenmayr, Verena; Dubois, Frank; Greenwald, Noah F.; Madlener, Sibylle; Guntner, Armin S.; Pálová, Hana ... & Filbin, Mariella
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Clinical response to the PDGFRA/KIT inhibitor avapritinib in pediatric and young adult high-grade glioma patients with H3K27M or PDGFRA genomic alterations. SNO Pediatric Neuro-Oncology Conference 2023, Washington DC, USA
Trissal M., Mayr L., Schwark K., Neyazi S., LaBelle J., Kong S., Furtner J., Weiler-Wichtl L. ... & Filbin, M.G.
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DIPG-28. IDENTIFICATION AND TARGETING OF METABOLIC VULNERABILITIES IN COMBINATION WITH PDGFRA-INHIBITION IN DIFFUSE MIDLINE GLIOMA. Neuro-Oncology, 25(Supplement_1), i19-i19.
Neyazi, Sina; Gowda, Pruthvi S.; Trissal, Maria; Fonticella, Jay-Miguel; Portero, Erika P.; Haley-Read, John-Paul; Anderson, Emily P.; Danial, Nika N. & Filbin, Mariella G.
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DIPG-14. METABOLIC REPROGRAMMING AS A RESISTANCE MECHANISM IN DIFFUSE MIDLINE GLIOMA. Neuro-Oncology, 26(Supplement_4), 0-0.
Neyazi, Sina; Gowda, Pruthvi; Frederico, Stephen C.; Nguyen, Cuong M.; Trissal, Maria C.; Portero, Erika P.; Haley-Read, John-Paul; Anderson, Emily P.; Thomas, Craig J.; Danial, Nika N. & Filbin, Mariella G.
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GABAergic neuronal lineage development determines clinically actionable targets in diffuse hemispheric glioma, H3G34-mutant. Cancer Cell, 42(9), 1528-1548.e17.
Liu, Ilon; Alencastro, Veiga Cruzeiro Gustavo; Bjerke, Lynn; Rogers, Rebecca F.; Grabovska, Yura; Beck, Alexander; Mackay, Alan; Barron, Tara; Hack, Olivia A.; Quezada, Michael A.; Molinari, Valeria; Shaw, McKenzie L.; Perez-Somarriba, Marta; Temelso, Sara; Raynaud, Florence; Ruddle, Ruth; Panditharatna, Eshini; Englinger, Bernhard; Mire, Hafsa M. ... & Filbin, Mariella G.
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Single-cell multidimensional profiling of tumor cell heterogeneity in supratentorial ependymomas. openRxiv.
Jeong, Daeun; Danielli, Sara G.; Maaß, Kendra K.; Ghasemi, David R.; Tetzlaff, Svenja K.; Reyhan, Ekin; Oliveira, de Biagi-Junior Carlos Alberto; Neyazi, Sina; Nascimento, Andrezza; Haase, Rebecca; Lo, Cascio Costanza; Englinger, Bernhard; Jiang, Li; Nguyen, Cuong M.; Baumgartner, Alicia-Christina; Castellani, Sophia; Rozowsky, Jacob S.; Hack, Olivia A.; Shaw, McKenzie L. ... & Filbin, Mariella G.
