Entschlüsselung der Entwicklungsanforderungen an geweberesidente CD4+ T-Gedächtniszellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Immunsystem des menschlichen Körpers besteht aus etwa 1,8 Billionen Zellen, die gemeinhin als weiße Blutkörperchen bezeichnet werden. In den letzten Jahrzehnten wurde jedoch deutlich, dass sich die meisten dieser Zellen nicht im Blut befinden, sondern innerhalb von Körpergeweben agieren. Dies trifft auf mehr als 95 % der T-Zellen zu, die eine zentrale Rolle bei der Immunabwehr gegen Infektionen und Krebs spielen. Obwohl die überwiegende Mehrheit der T-Zellen das Gewebe überwacht, erwirbt eine spezifische Untergruppe von T- Zellen während einer Immunantwort die Fähigkeit, dauerhaft dort zu verbleiben. Diese ruhenden, langlebigen T-Zellen, die ein langfristiges immunologisches Gedächtnis vermitteln, werden daher als gewebeansässige Gedächtnis-T-Zellen (tissue-resident memory T cells, TRM) bezeichnet. Diese Zellen entstehen nach dem erstmaligen Kontakt mit einem Antigen zusammen mit zirkulierenden Gedächtnis-T-Zellen (circulating memory T cells, TCIRC) und bieten langfristigen Schutz gegen eine erneute Exposition mit dem Antigen an Barrieregeweben. TRM haben in den letzten Jahren verstärkte Aufmerksamkeit erhalten, da diese T-Zell-Untergruppe mit positiven Überlebensraten bei Infektionen und Krebs in Verbindung gebracht wird, jedoch bei Autoimmunerkrankungen schädlich sein kann. Seit ihrer ersten Beschreibung wurden T RM in den meisten Geweben des menschlichen Körpers nachgewiesen, beispielsweise durch die Marker CD69 und Integrin Alpha E (CD103), die allgemein als Kennzeichen von T RM gelten und die Verankerung in peripheren Geweben wie dem Gastrointestinal- und hepatobiliären Trakt erleichtern. Es wurde jedoch kürzlich gezeigt, dass TRM in verschiedenen Geweben unterschiedliche Phänotypen aufweisen, z. B. in Bezug auf die Expression von CD103, wobei hepatische T RM nur wenig bis gar keine Expression dieses Moleküls zeigen. Diese phänotypischen Unterschiede könnten auf unterschiedliche Gewebemikroumgebungen und die damit verbundene unterschiedliche Verfügbarkeit von TRM-prägenden Signalen in den Geweben zurückzuführen sein. Ein solches Signal ist die Vitamin-A-Abwandlung Retinsäure (retinoic acid, RA). Wir haben kürzlich gezeigt, dass RA nicht nur mit dem Transforming Growth Factor Beta (TGFβ) – dem weithin anerkannten Haupttreiber der Gewebeansiedlung von T-Zellen – synergistisch wirkt und die Bildung von TRM anleitet, sondern darüber hinaus die Ruhephase (Quieszenz) von TRM in der Leber und im Darm aufrechterhält. Diese Erkenntnisse ebnen entscheidend den Weg für eine organspezifische gezielte Beeinflussung gewebeansässiger T-Zellen – ein bisher ungedeckter Bedarf bei immunvermittelten Erkrankungen, z.B. des hepatobiliären Trakts.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Retinoic acid and TGF-β orchestrate organ-specific programs of tissue residency. Immunity, 57(11), 2615-2633.e10.
Obers, Andreas; Poch, Tobias; Rodrigues, Grace; Christo, Susan N.; Gandolfo, Luke C.; Fonseca, Raissa; Zaid, Ali; Kuai, Joey En Yu; Lai, Hongjin; Zareie, Pirooz; Yakou, Marina H.; Dryburgh, Lachlan; Burn, Thomas N.; Dosser, James; Buquicchio, Frank A.; Lareau, Caleb A.; Walsh, Calum; Judd, Louise; Theodorou, Maria Rafailia ... & Mackay, Laura K.
