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Projekt
Entdeckung und Charakterisierung von EZH2-regulierten RBP-Netzwerken in der Kontrolle der zellulären Transformation
Antragsteller
Professor Dr. Dirk Heckl
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Allgemeine Genetik und funktionelle Genomforschung
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282
Die akute myeloische Leukämie ist die tödlichste hämatologische Erkrankung in Deutschland und die Überlebenschancen haben sich trotz Jahre der Behandlungsoptimierung nur wenig geändert. Die Behandlung besteht primär aus Zellgiften (Chemotherapeutika), welche in lange etabliertem Protokoll verabreicht werden. Für Hochrisikopatienten wird zudem die Knochenmarkstransplantation in der Behandlung eingesetzt. Beide Behandlungsmethoden sind mit hohen Nebenwirkungen verbunden und weniger toxische und zielgerichtetere Therapien sind daher dringend zu entwickeln. Um dieses Ziel zu erreichen ist es notwendig den Ursprung und die Funktion der AML, die auslösenden Genveränderungen und mögliche Abhängigkeiten der Zellen zu verstehen. Dies wurde jedoch weder durch genetische- noch Expressions-Studien in ausreichendem Umfang ermöglicht. Post-transkriptionelle und post-translationale Regulation des Zellproteoms sind vielversprechende Steuerstellen der Zelle, welche die notwendige Aufklärung der AML-Transformation ermöglichen könnten, und daher ein zunehmender Fokus der onkologischen Forschung. Eine zentrale Steuerrolle dieser Prozesse wird durch RNA-bindende Proteine (RBPs) durchgeführt indem sie die Menge der vorhandenen RNA und/oder deren Umschreiben in Protein regulieren und so das Zellverhalten beeinflussen. In vorhergegangenen Studien haben wir den epigenetischen Regulator EZH2 untersucht. Verlust von EZH2 ist ein tumorigenes Ereignis in malignen hämatopoetischen (myeloischen) Erkrankungen. Unsere Arbeiten haben aufgedeckt, dass eine Vielzahl RBPs durch EZH2 reguliert werden und der Verlust von EZH2 konsequenterweise auch zur Deregulation der RBPs führt. Basierend auf diesen Daten haben wir die Hypothese aufgestellt, dass ein erheblicher Teil der Zellregulation durch EZH2 in der vorwärts gerichteten Regulation dieser RBPs liegt. Das Verständnis dieser Zellregulation durch die EZH2-RBP-Achse ist zentraler Kern dieses Antrags und die zelluläre und molekulare Charakterisierung der EZH2-RBP-Achse in gesunden und malignen Zellen wird neue Einsichten in die Steuerung zellulärer Prozesse und deren Deregulation in der Krebsentwicklung erbringen. Darüber werden wir Erkenntnisse schaffen, welche die Krebstherapie mit neuen Hebeln in der zielgerichteten Therapie ausstattet und werden diese im Rahmen unserer Arbeit testen. Die solide Basis unserer Vordaten und eine methodisch ausgereifte Teststrategie mit Hilfe von „Gain-of-Function“ und „Loss-of-Function“ Ansätzen (WP1), zellulärer und molekularer Charakterisierung der RBP-Kandidaten im in vitro und in vivo Modell (WP2) und translationale Umsetzung in präklinischen Modellen (WP3) wird es uns ermöglichen RBP-zentrierte Therapieansätze für neuartige Krebstherapien zu entwickeln.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
