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Projekt
Rolle und Zielstrukturpotential von IGF2BP1 in der Ovarialkarzinomprogression und der Immunevasion
Antragstellerin
Dr. Nadine Bley
Fachliche Zuordnung
Hämatologie, Onkologie
Zellbiologie
Zellbiologie
Förderung
Förderung seit 2023
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282
Das hochgradig-seröse Ovarialkarzinom (HGSC) ist die am meisten verbreitete und tödlichste Krebsform der weiblichen Geschlechtsorgane. Rückfallraten sind hoch und Therapieresistenzen kommen häufig vor. Störungen von DNA-Reparaturmechanismen sind essentiell für die Therapie auf Platinum-Basis oder PARP Inhibitoren. Obwohl Immuntherapien im HGSC Berücksichtigung finden, liegen die Erfolgsquoten im Vergleich zu anderen Tumorarten zurück, nicht zuletzt, weil es an Markern fehlt, die ein Therapieansprechen anzeigen können. Basierend auf Transkriptionsanalysen (TCGA, AOCS) wurden vier molekulare Subtypen des HGSC mit individuellen Genexpressionsprofilen und Überlebenseigenschaften identifiziert. Dabei ist der C5-Subtyp mit einer schlechten Prognose sowie einer mesenchymalen Transdifferenzierung, erhöhten DNA-Reparatur und Proliferation als auch Immunevasion gekennzeichnet. Basierend auf dem RBP (RNA Bindeprotein) Zensus konnten wir eine Gruppe von acht onkofötal-exprimierten RBPs in zwei unabhängigen Tumorkohorten identifizieren, welche spezifisch mit dem C5-Subtyp assoziiert sind. Durch einen funktionalen siRNA-Screen gegen diese acht RBPs identifizierten wir IGF2BP1 als den vielversprechendsten Regulator von Invasion, DNA-Reparatur und Immunevasion. Die Hauptfunktion von IGF2BP1 in Krebszellen ist der Schutz von Zieltranskripten vor microRNA-vermittelten Abbau. Dadurch steigert das Protein die Expression bekannter Onkogene wie MYC/N, HMGA2, KRAS oder E2F1 und fördert die Proliferation, Invasion sowie Metastasierung. Vorläufige Daten zeigen, dass IGF2BP1 die MHCI Präsentation beeinträchtigt und gleichzeitig die Expression des T-Zell-inhibitorischen Rezeptors PD-L1 verstärkt, wodurch die T-Zell-vermittelte Zerstörung von Tumorzellen verhindert wird. Zudem legen vorläufige Daten nahe, dass IGF2BP1 die DNA-Reparatur in HGSC-Modellen post-transkriptionell zu modulieren kann. Die durch IGF2BP1 vermittelten Eigenschaften können durch einen IGF2BP1-gerichteten small molecule Inhibitor inhibiert werden. Zusammenfassend lässt sich festhalten, dass IGF2BP1 die Tumoreigenschaften des C5-Subtyps auf vielfältige Weise verstärkt und dadurch ein interessantes Therapieziel im HGSC darstellt. Mit den vorgeschlagenen Studies wollen wir die molekularen Mechanismen und Effektor-Netzwerke charakterisieren, welche der IGF2BP1-vermittelten Immunevasion und DNA-Reparatur im Ovarialkarzinom zu Grunde liegen. Die IGF2BP1-Inhibition soll dabei evaluiert und eine potentielle Synergie mit HGSC-Standardtherapien untersucht werden. Zu Beginn fokussieren wir unsere Arbeiten auf HGSC-Zellmodelle, welche in vorklinischen Testungen auf Organoide und Mausmodelle erweitert werden. Wir erwarten, dadurch neue Therapiekonzepte für diese aggressiven und schwer therapierbaren HGSC-Subtyp zu identifizieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
