Niedermolekulare Krebs-Wirkstoffe gegen onkofötale IGF2BP Proteine

• Antragsteller: Professor Dr. Jochen Balbach; Professor Dr. Stefan Hüttelmaier; Professor Dr. Wolfgang Sippl
• Fachliche Zuordnung: Hämatologie, Onkologie ; Pharmazie ; Strukturbiologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 468534282

Onkofötale IGF2 mRNA-bindende Proteine (IGF2BPs) sind wesentliche Modulatoren des Schicksaals humaner Stamm- und Krebszellen. In Krebszellen ist ihre Kernfunktion die m6A-abhängige Regulation des mRNA Umsatzes, welche zu einer gesteigerten Expression von Onkogenen wie MYC führt. Jüngste Untersuchungen legen nahe, dass die vier KH Domänen in IGF2BPs wesentliche sind für die RNA-Bindung und dass die RNA-Assoziation inhibiert werden kann durch niedermolekulare Wirkstoffe. Allerdings müssen die molekularen Grundlagen der RNA-Bindung und deren Inhibition weitergehend untersucht werden, um ein zielgerichtetes Wirkstoffdesign zu ermöglichen. Das Hauptziel der hier beantragten Studien ist die weiterführende Untersuchung und Verbesserung erster Wirkstoffe (Leitsubstanzen), welche reversible wie kovalente niedermolekulare Inhibitoren und Proteolyse vermittelnde Chimären (PROTACs) umfassen, die geeignet sind für die Inhibition oder den Abbau von IGF2BP1 in Krebs. In explorativen Ansätzen wollen wir die in diesen Untersuchungen gewonnenen Erkenntnisse darüber hinaus nutzen für die Identifizierung, Evaluation und Verbesserung von Cystein-gerichteten Substanzen, welche IGF2BP3 und weitere onkofötale RBPs (RNA bindende Proteine) modifizieren. Mit dieser Zielstellung haben wir ein Forschungsteam gebildet, welches komplementäre Expertise für die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) geleitete prä-klinische Entwicklung gegen RBPs gerichteter niedermolekularer Inhibitoren und PROTACs zusammenführt. In dem geplanten Forschungskonsortium bündeln wir entsprechend Expertise für die chemische Entwicklung niedermolekularer Inhibitoren (Sippl), die Untersuchung von RBP-SARs mittels Protein-NMR-Spektroskopie (Balbach) und die Charakterisierung der gestörten RBP-Funktion in Krebs (Hüttelmaier). Dies bildet die Grundlage für einen Forschungsplan, welcher die Synthese von IGF2BP Inhibitoren und PROTACs auf Basis von ersten Wirkstoffen (hit compounds), J5 und BTYNB, sowie deren Testung in primären in vitro und in cellulo Untersuchungen umfasst. Potente Leitsubstanzen sollen mittels struktureller und biophysikalischer Charakterisierung der RNA-Bindung mit molekularer Auflösung weiterführend optimiert werden. Dies bildet die Voraussetzung für eine anschließende Evaluation der Wirkstoffe hinsichtlich zellulärer Effizienz, ziel-gerichteter sowie unspezifischer Nebeneffekte und deren Synergie mit anderen inhibitorischen Therapieansätzen in verschiedenen Tumormodellen.

• DFG-Verfahren: Forschungsgruppen
• Teilprojekt zu: FOR 5433: RNA im Fokus (RIF): Von Mechanismen zu neuen therapeutischen Strategien in der Krebsbehandlung