Untersuchung der LRP1-vermittelten Aderhautplexus-Transzytose von Leptin in die Zerebrospinalflüssigkeit und Modulation der sättigungsfördernden Wirkung von Leptin auf mehrere nachgeschaltete Hirnareale
Molekulare und zelluläre Neurologie und Neuropathologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Adipositas ist eine der größten globalen Gesundheitskrisen, verursacht durch komplexe Wechselwirkungen zwischen peripheren Stoffwechselsignalen und der zentralen Appetitregulierung. Leptin, ein von Fettzellen ausgeschüttetes Hormon, signalisiert normalerweise eine ausreichende Energiezufuhr und unterdrückt die Nahrungsaufnahme. Bei diätinduzierter Adipositas (DIO) wird diese Rückkopplungsschleife jedoch durch eine Leptinresistenz unterbrochen – was zu anhaltendem übermäßigem Essen trotz hoher Leptinspiegel führt. Dieses Projekt begann mit der Untersuchung, wie Leptin ins Gehirn gelangt, wobei der Plexus choroideus (ChP) – eine zentrale Schnittstelle zwischen Blut und Liquor (CSF) – im Fokus stand. Leptin war jedoch in physiologischen Dosen im Liquor mit den vorhandenen Methoden nicht nachweisbar. Diese technische Herausforderung eröffnete zugleich die Möglichkeit, zu einem besser zugänglichen System zu wechseln. Wir richteten unsere Aufmerksamkeit auf die Hormon-Gehirn-Kommunikation mithilfe genetisch kodierter fluoreszierender Biosensoren für Oxytocin (OXT), Vasopressin (AVP) und Serotonin (5-HT). Diese Tools ermöglichten eine zuverlässige Visualisierung von Neuropeptiden und Monoaminen im Liquor nach peripherer wie zentraler Verabreichung. Dies führte zu einem wichtigen methodischen Fortschritt: die Validierung von GRAB-AVP2.0, GRAB- OXT1.7 und GRAB-5-HT2hD als brauchbare in vivo-Sensoren zur Verfolgung neuroendokriner Signale an der Schnittstelle zwischen Gehirn und Liquor. Diese Ergebnisse bilden eine wertvolle Grundlage für die Entwicklung liquorbasierter Diagnostika und Therapeutika, insbesondere bei neuroendokrinen und neuroentwicklungsbedingten Störungen wie Autismus. Parallel dazu untersuchten wir, wie Adipositas die zentrale Appetitregulierung beeinflusst, indem wir die Aktivität von MC4R-exprimierenden Neuronen im paraventrikulären Hypothalamus (PVH) aufzeichneten – Schlüsselzellen für die Sättigungsregulation. In DIO-Mäusen zeigten diese Neuronen eine gestörte, sättigungsgekoppelte Aktivität. Dies liefert mechanistische Einblicke, wie fettreiche Diäten zentrale Sättigungssignale beeinträchtigen und dadurch metabolische Dysfunktionen aufrechterhalten. Unsere Ergebnisse zeigen sowohl strukturelle als auch funktionelle Störungen der Hormonsignalübertragung unter adipösen Bedingungen und unterstreichen die doppelte Herausforderung peripherer Resistenz und zentraler Signalverarbeitung. Trotz anfänglicher Rückschläge bei der Leptin-Detektion konnte das Projekt erfolgreich neu ausgerichtet werden und erzielte substanzielle Ergebnisse – darunter die Validierung neuartiger Hormonsensoren, Einblicke in die Funktion des ChP sowie ein erweitertes Verständnis hypothalamischer Sättigungskreisläufe bei Fettleibigkeit. Insgesamt fördert diese Arbeit das Verständnis der neuroendokrinen Grundlagen von Adipositas und liefert entscheidende Instrumente sowie konzeptionelle Rahmenbedingungen für zukünftige Forschung. Angesichts des wachsenden Interesses an gehirnbasierten Ansätzen zur Behandlung metabolischer Erkrankungen versprechen diese Erkenntnisse sowohl wissenschaftlich als auch gesellschaftlich bedeutsame Auswirkungen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Simultaneous, real-time tracking of many neuromodulatory signals with Multiplexed Optical Recording of Sensors on a micro-Endoscope. openRxiv.
Kalugin, Peter N.; Soden, Paul A.; Massengill, Crystian I.; Amsalem, Oren; Porniece, Marta; Guarino, Diana C.; Tingley, David; Zhang, Stephen X.; Benson, Jordan C.; Hammell, Madalon F.; Tong, David M.; Ausfahl, Charlotte D.; Lacey, Tiara E.; Courtney, Ya’el; Hochstetler, Alexandra; Lutas, Andrew; Wang, Huan; Geng, Lan; Li, Guochuan ... & Andermann, Mark L.
