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Projekt
Die Rolle des AHR für die Darm-Haut-Achse
Antragstellerin
Professorin Dr. Charlotte Esser
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Mikroorganismen, die im und auf dem Körper von Tieren und dem Menschen leben, und die von ihnen produzierten Nähr- oder Botenstoffe sind für Krankheiten und für die Gesundheit bedeutsam. Chemikalien können von Körperzellen, z.B. durch zelluläre Rezeptoren, wahrgenommen werden und Anpassungsreaktionen auslösen. Der Arylhydrocarbon-Rezeptor (AHR) ist ein Transkriptionsfaktor, der erst nach Bindung an bestimmte niedermolekulare Chemikalien („AHR-Liganden“) aktiviert wird. AHR-Liganden können u.a. Metaboliten aus der Aminosäure Tryptophan sein, die von bestimmten Darmbakterien generiert werden, aber auch Indole aus Nahrungspflanzen, insbesondere aus der Familie Brassicaceae. Wir hatten in AHR-defizienten Mäusen gezeigt, dass sich die Zusammensetzung der Darmmikroorganismen (auch Darmmikrobiota als Gesamtheit genannt) verändert. Darüber hinaus ist der AHR und AHR-Liganden in der Nahrung wichtig für eine gesunde Hautbarriere und kann so zur Darm-Haut-Achse beitragen. So konnten wir zeigen, dass AHR-Liganden im Futter Erdnussallergie im Mausmodell abschwächen. Außerdem zeigten wir, dass die Hautbarriere bei genetischem Verlust des AHR geschwächt ist, jedoch in Wild-Typ Mäusen durch Verfütterung von AHR-Liganden gestärkt werden kann. Im vorliegenden Projekt soll die Rolle des AHR für die Darm-Haut-Achse im Mausmodell untersucht werden. Wir möchten insbesondere untersuchen, in welchen Zellen der AHR vorhanden sein muss, um eine Veränderung des Darmmikrobioms zu bewirken. Aus Vorarbeiten wissen wir, dass dies zumindest die Darmepithelzellen sein müssen. Da bestimmte Darmbakterien besonders gute Produzenten von AHR-Liganden sein könnten, wäre Dysbiose relevant. Wir würden daher prüfen, ob Dysbiose zu Änderungen im Spiegel von AHR-Liganden im Serum der Tiere führt. Zentrale Experimente im Antrag sind Fütterungsstudien, die es uns erlauben werden, die Rolle der Darmmikrobiota für die Hautbarriere und eine mit Barriereschäden einhergehende entzündliche Hautkrankheit, der Atopischen Dermatitis (AD), in einem Mausmodell zu untersuchen. Hier sollen insbesondere Darmbakterien aus AHR-defizienten Mäusen mit Dysbiose per Gavage auf Wild-Typ-Mäuse übertragen werden, und im Nachgang eine AD-ähnliche Entzündung nach einem Standardverfahren induziert werden und in ihrer Ausprägung untersucht. Ähnliche Experimente werden mit hochaffinen, reinen AHR-Liganden durchgeführt, die auch von anderen Mitgliedern der Forschungsgruppe verwendet werden, und von denen vermutet wird, dass sie den AHR-Weg unterschiedlich aktvieren können. Hier geht es auch um die Generierung von z.B. liganden-spezifischen Genexpressionsprofilen, die in späteren Metaanalysen verwendet werden können. Schlussendlich werden wir in Mausseren AHR-Liganden identifizieren und versuchen, sie mit den in ihrer Häufigkeit veränderten Bakterien in Verbindung zu bringen. Langfristig möchten wir so eine rationale Basis für die therapeutische Intervention mit probiotischen Bakterien für die Darm-Haut-Achse schaffen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Mitverantwortlich(e)
Dr. Doreen Reichert
