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FOR 5489:  Untersuchungen zur Ambivalenz des AHR-Signalweges in Hautkrankheiten

Fachliche Zuordnung Medizin
Förderung Förderung seit 2022
Projektkennung Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
 
Der Aryl-Hydrocarbon-Rezeptor (AHR), ein in allen Hautzellen stark ausgeprägter Transkriptionsfaktor, bindet an niedermolekulare chemische Stoffe und wird durch diese sogenannten Liganden aktiv. Liganden sind u.a. UV-generierte Aminosäurederivate, pflanzliche Nahrungsbestandteile, mikrobielle Metabolite, Umweltschadstoffe, sowie AHR-Aktivatoren und -Inhibitoren, die in jüngster Zeit als Pharmaka oder Kosmetika entwickelt werden. Die Auswirkungen einer AHR-Aktivierung sind gesundheitlich manchmal vorteilhaft und manchmal nachteilig. Diese Janusköpfigkeit lässt sich gut bei Erkrankungen der Haut nachweisen, ohne dass bisher verstanden wird, warum das eine Mal eine Aktivierung, das andere Mal eine Hemmung des AHR für die Patienten besser ist. So kann z.B. eine chronische Aktivierung des AHR durch Umweltschadstoffe die Entwicklung und Verschlimmerung eines atopischen Ekzems auslösen, und somit sollte die Hemmung der AHR-Aktivierung vorteilhaft sein. Das widerspricht jedoch der klinischen Beobachtung, dass ein atopisches Ekzem erfolgreich mit der äußerlichen Anwendung von AHR-Liganden behandelt werden kann, d.h. hier ist die Stimulierung des AHR therapeutisch vorteilhaft. Unsere Forschergruppe hat die Hypothese aufgestellt, dass das Ergebnis einer AHR-Aktivierung (gut oder schlecht für den Patienten) vom jeweiligen Kontext abhängt, der in gesunder vs. entzündeter vs. xenobiotisch gestresster Haut aus Unterschieden in der entsprechenden Mikroumgebung resultiert. Bestimmende Faktoren sind hierbei höchstwahrscheinlich der Aktivierungs- und Differenzierungsstatus von in der Haut ansässigen und die Haut infiltrierenden Zellpopulationen, die Integrität der Hautbarriere, das Haut- und Darmmikrobiom, und noch zu identifizierende Einflussgrößen. Um dieses Konzept zu testen schlagen wir hier ein interdisziplinäres Forschungsprogramm vor, das Expertise in Grundlagen- und klinischer dermatologischer Forschung, Immunodermatologie und Dermatotoxikologie kombiniert. Mit einer Palette an (Umwelt-, Lebensstil-, und therapeutisch) relevanten AHR-Liganden und unseren bisher gesammelten, einzigartigen AHR Tools und klinischen Daten, werden wir die Mechanismen der AHR-Aktivierung und -Inhibierung sowie die Auswirkung auf die entzündlichen Hautkrankheiten atopische Dermatitis und autoimmunen Lupus erythematosus, sowie die Hautkrebskrankheiten Melanom und Plattenepithelkarzinom untersuchen. Konkret werden die neun Projekte die Rolle des AHR-Signalwegs für die genannten Hautkrankheiten unter besonderer Berücksichtigung von Haut-Darm-Mikrobiom-Interaktionen, der Rolle von Retinsäure und ausgewählter Pharmazeutika, dem Einfluss auf maligne Transformation, sowie der Relevanz des AHR-Repressors erforschen. Wir erwarten, dass dieser einzigartige Ansatz es uns erlauben wird, die genaue Wirkung des AHR-Signalwegs in einem spezifischen klinischen Kontext besser zu verstehen, und dass diese Informationen in innovative präventive und therapeutische Strategien umgesetzt werden können.
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