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Projekt
Wechselwirkungen zwischen AHR Signalantworten und Retinoiden in der Haut
Antragsteller
Professor Dr. Jean Krutmann
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Die Aktivierung des Arylhydrocarbon Rezeptors (AHR) beeinflusst die Hautbarriere und die Photokarzinogenese, die beide auch durch Retinoide moduliert werden. Retinoide sind eine Familie von Signalmolekülen, zu denen Vitamin A und seine natürlichen und künstlichen Derivate zählen. Nahezu alle Wirkungen von Vitamin A in der Haut werden durch all-trans Retinsäure (atRA) vermittelt. Die Bildung von atRA umfasst als finalen Schritt die irreversible Umwandlung von Retinaldehyd in atRA durch Aldehyd-Dehydrogenase 1A Enzyme, von denen die ALDH1A3 in der Haut vorherrschend ist. Zu einer atRA Exposition der Haut kann es entweder durch die endogene Produktion von atRA durch epidermale Keratinozyten kommen oder in Folge einer topischen Applikation von atRA auf die Haut im Rahmen therapeutischer oder kosmetischer Anwendungen. Es ist bekannt, dass durch Retinoide und durch Stimulation des AHR ausgelöste Signalantworten sich gegenseitig beeinflussen. Diese Untersuchungen wurden jedoch an nicht-kutanen Geweben durchgeführt und / oder unter Verwendung des nur schwer abzubauenden AHR Liganden 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD), der eine langanhaltende AHR Aktivierung bewirkt. Es ist nicht bekannt, wie eine transiente Aktivierung des AHR durch physiologisch, umwelt- oder therapeutisch, und damit klinisch relevante AHR Liganden den Metabolismus von Retinoiden beeinflussen, wie Retinoide die durch derartige AHR Liganden hervorgerufenen Signalantworten beeinflussen, und wie sich dies auf die Haut auswirkt. In Vorarbeiten haben wir beobachtet, dass die AHR Signalantwort die Synthese von atRA in vitro in humanen Keratinozyten und in vivo in der Maushaut reguliert. Hieran scheint zudem die ALDH1A3 beteiligt zu sein, deren Expression und Aktivität offenbar AHR-abhängig ist. Ausserdem wurde in unabhängigen Studien berichtet, dass eine kombinierte topische Behandlung von Mäusen mit atRA plus TCDD zu einer Entzündungsreaktion in der Haut führt. Wir vermuten daher, dass sich in der Haut AHR- und Retinoid-Signalantworten gegenseitig beeinflussen, diese Interaktion bidirektional und klinisch relevant ist, z.B. für die Hautbarrierefunktion. Konkret werde wir in epidermalen Keratinozyten die durch AHR Liganden vermittelte Regulation der atRA Synthese, die hierbei zu vermutende Rolle von ALDH1A3, die funktionelle Bedeutung von endogen produziertem atRA als integralem Bestandteil von durch AHR-Liganden ausgelösten Signalantworten untersuchen, und umfassend die Wechselwirkungen zwischen AHR- und Retinoidsignalantworten analysieren, die entstehen, wenn atRA und AHR Liganden kombiniert auf die Haut aufgetragen werden. In allen Studien werden wir klinisch relevante AHR Liganden untersuchen, die eine transiente Aktivierung des AHR verursachen. Hierzu werden wir genetisch veränderte Keratinozyten, komplette und konditionale Knockout-Mausmodelle und humane ex vivo Hautmodelle verwenden. Dieses Projekt trägt zu einem besseren Verständnis von AHR Signalantworten der Haut bei.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
Mitverantwortlich(e)
Dr. Sonja Fassbender
