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Projekt
Von der aktinischen Keratose zum invasiven Plattenepithelkarzinom: Bedeutung der AHR-p27KIP1 Achse für die maligne Transformation
Antragsteller
Privatdozent Dr. Thomas Haarmann-Stemmann
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Die Inzidenz des Plattenepithelkarzinoms (PEK) der Haut nimmt seit Jahren stetig zu. Der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung dieser Krebserkrankung ist eine chronische Exposition gegenüber ultravioletter (UV) Strahlung. Der Großteil der PEK geht aus einer prämalignen Vorstufe, der aktinischen Keratose (AK), hervor, die bevorzugt in sonnenexponierten Hautpartien entstehen. Interessanterweise entsteht nur aus einem geringen Anteil der AK ein invasives PEK. Die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen, welche diese maligne Transformation vorantreiben, sind bisher unzureichend verstanden. Im Kontext der Photokarzinogenese, konnten wir aufzeigen, dass der Arylhydrokarbon-Rezeptor (AHR), ein Transkriptionsfaktor, der in epidermalen Zellen u.a. durch Photoprodukte der Aminosäure Tryptophan aktiviert wird, maßgeblich an der Regulation DNS-schadensabhängiger Prozesse in UVB-exponierten Keratinozyten beteiligt ist. So kontrolliert der aktivierte AHR sowohl DNS-Reparatur als auch Apoptose durch Modulation der intrazellulären Lokalisation sowie des proteolytischen Abbaus des Tumorsuppressorproteins p27KIP1 (p27). Studien an extrakutanen Tumoren haben gezeigt, dass eine Fehllokalisation von p27 im Zytosol die Migration, Invasion und weitere Prozesse, welche die maligne Transformation vorantreiben, induziert. Unser Vorarbeiten weisen zudem darauf hin, dass proentzündliche Zytokine den Metabolismus AHR-aktivierender Tryptophan-Photoprodukte hemmen und somit zu einer verstärkten Aktivierung der AHR-p27 Achse beitragen können. In diesem Projekt soll die Hypothese überprüft werden, dass ein entzündliches Mikromilieu in einer Akkumulation von AHR-Agonisten sowie der nachgeschalteten Aktivierung der, in diesem Kontext onkogen-wirkenden, AHR-p27-Achse resultiert. In der Folge kommt es zum Verlust der Kontaktinhibition, einer erhöhten Motilität sowie zum invasiven Wachstum der AK-Zellen, die schließlich zu malignen PEK-Zellen transformieren. Um unsere Arbeitshypothese zu testen, wollen wir untersuchen ob 1.) eine Hemmung der CYP1A-Enzymaktivität durch inflammatorische Zytokine, wie TNFα, AHR-abhängige Signalwege in UV-bestrahlten AK-Zellen aktiviert bzw. verstärkt, 2.) eine Aktivierung des AHR in Gegenwart von Entzündungsmediatoren zur Fehllokalisation und/oder Proteolyse des p27-Proteins führt, 3.) eine Aktivierung der AHR-p27-Achse die maligne Transformation von AK-Zellen in vitro und in vivo induziert, und 4.) vergleichende immuno-/histologische Färbungen und RNA-Seq-Analysen (Zellen, Xenograft Mausmodell und klinische Proben) es erlauben, AK-spezifische prognostische Signaturen zu identifizieren. Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsprojekts ist es, die AHR-p27-Achse als molekularen Angriffspunkt für chemopräventive Maßnahmen zur Reduktion der Transformationsrate präkanzeröser AK zu identifizieren und zu validieren.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
