Detailseite
Projekt
AHR-vermittelte Regulation der Integrität vaskulärer Barrieren im Kontext der Autoimmunität
Antragsteller
Professor Dr. Sven G. Meuth
Fachliche Zuordnung
Dermatologie
Förderung
Förderung seit 2022
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 495676076
Die Entstehung von Multipler Sklerose (MS), einer der häufigsten immunvermittelten, entzündlichen und neurodegenerativen Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS), erfordert eine Kombination aus genetischer Veranlagung und Umweltfaktoren wie Rauchen, Luftverschmutzung, niedrige Vitamin-D-Spiegel, möglicherweise verursacht durch eine unzureichende Reaktion auf UV-Licht, Nahrung oder Zusammensetzung des Darmmikrobioms. Viele dieser Risikofaktoren (UV-Licht, Zigarettenrauch, Metabolite der Nahrung oder des Mikrobioms) fungieren als Liganden des Arylhydrocarbon Rezeptors (AHR). Mehrere dieser externen Einflüsse werden über die Haut aufgenommen, was auf eine Verbindung zwischen Haut und ZNS in der MS-Pathologie hinweist (Haut-ZNS-Achse). Dementsprechend konnten wir in einem Mausmodell der experimentellen Autoimmun-Enzephalomyelitis (EAE) zeigen, dass UV-Strahlung den Schweregrad der Erkrankung bei Wildtyp-, nicht jedoch bei AHR-defizienten Mäusen reduzierte. Bei gesunden Menschen wird die Infiltration von Immunzellen in das ZNS durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) verhindert, die aus mikrovaskulären Endothelzellen (BMEC) besteht. Bei Patienten mit MS dagegen wird die BHS häufig als "undicht" beschrieben und Immunzellen können ungehindert in das ZNS eindringen. Mechanismen, die die Integrität der BHS kontrollieren, sind bisher nicht vollständig geklärt. Wir konnten allerdings zeigen, dass eine Hemmung von AHR in BMEC die Transmigration von T-Zellen reduzierte. Gleichzeitig entwickelten Mäuse mit einer Endothelzell (EC)-spezifischen Deletion des AHR eine mildere EAE als Wildtyp-Kontrolltiere, was darauf hindeutete, dass der AHR Signalweg einen direkten Einfluss auf die EC-Funktion, die Integrität der BHS und die Infiltration von pathogenen Immunzellen hat. Aus diesem Grund möchten wir die Rolle des AHR bei entzündlichen Prozessen in der Haut und dem ZNS untersuchen, wobei ein Focus auf Haut- und Hirn-EC liegt. So wollen wir Prozesse verstehen, die die Infiltration von Immunzellen in das Gewebe sowie die Zerstörung von Barrieren kontrollieren. Dabei werden wir uns auf drei Aspekte konzentrieren: 1. Untersuchung der ligandenspezifischen Funktion von AHR in der Blut-Haut-Schranke und der BHS unter Verwendung von Haut- und Hirn-EC Kulturen (Bestimmung von Tight-Junction-Proteinen, Barriere-Integrität, Immunzellpenetration, Charakterisierung des Transkriptoms, Proteoms und Sekretoms. 2. Transfer der in vitro gewonnenen Erkenntnisse in in vivo Modelle (Verwendung von Autoimmun-Mausmodellen mit EC-spezifischer Deletion von AHR). 3. Translation der Daten aus Tiermodellen in das humane System unter Verwendung vaskularisierter kortikaler Hirnorganoide und Hautorgankulturen. Insgesamt sollen die Resultate dieses Projekts dazu beitragen, die Bedeutung des AHR für die Integrität immunologischer Barrieren zu verstehen, was möglicherweise zu neuen therapeutischen Optionen führen könnte, da die Funktion von EC bei Autoimmunkrankheiten eine Rolle spielt.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
