Bedeutung der Elemente des Ubiquitin-Proteasom-Systems als Therapieziele beim fortgeschrittenen Peniskarzinom im Alter
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das metastasierte Peniskarzinom (PeCa) ist mit erheblichen therapeutischen Herausforderungen verbunden, insbesondere aufgrund der Cisplatin-Resistenz und der eingeschränkten Anwendbarkeit und Wirksamkeit cisplatinbasierter Protokolle, v.a. bei älteren Patienten. Ziel dieses Projekts war es, das Ubiquitin-Proteasom-System (UPS) als potenzielles therapeutisches Ziel zu erforschen, wobei der Fokus auf Ubiquitinierungs- und Deubiquitinierungswegen lag. Die Untersuchung sollte insbesondere Möglichkeiten zur Überwindung der Chemoresistenz aufzeigen und Behandlungskonzepte entwickeln, die auch für ältere Patienten geeignet sein könnten. Im Rahmen der Studie wurden mRNA-Sequenzierungen und proteomische Analysen an Peniskarzinom-Tumorgewebe sowie angrenzendem Normalgewebe durchgeführt, um relevante Deregulationen des UPS zu identifizieren. Die Gene Set Variation Analysis (GSVA) zeigte eine signifikante Hochregulation ubiquitinierungsbezogener Signalwege in Tumorgewebe im Vergleich zu Normalgewebe. Insbesondere bei cisplatinresistenten PeCa-Zelllinien wurden bedeutende Veränderungen in Signalwegen beobachtet, die für Zellzyklusregulation und DNA-Reparatur essenziell sind. Diese Ergebnisse unterstreichen die zentrale Rolle des UPS in der Tumorprogression und Chemoresistenz bei PeCa. Zur Identifikation potenzieller therapeutischer Ansätze wurde ein Drugscreening durchgeführt, bei dem spezifische UPS-Inhibitoren an cisplatinresistenten und therapienaiven PeCa-Zelllinien getestet wurden. Dabei erwies sich der Deubiquitinase-Inhibitor Degrasyn als vielversprechend. Degrasyn zeigte in vitro eine erhöhte Wirksamkeit bei cisplatinresistenten Zelllinien im Vergleich zu ihren therapienaiven Pendants. Parallel dazu wurde USP14, ein Zielmolekül von Degrasyn, als potenzieller Biomarker identifiziert. Immunhistochemische Analysen mittels Tissue-Microarrays an einer Kohorte von 93 PeCa-Patienten bestätigten, dass USP14 im Tumorgewebe überexprimiert ist und mit einer schlechteren krankheitsspezifischen Überlebensrate korreliert. Eine multivariate Analyse zeigte, dass USP14 ein unabhängiger Prädiktor für ein schlechteres Überleben ist. Die spezifische Hemmung von USP14 mit IU1 in nachfolgenden Blockadestudien unterstrich dessen funktionelle Relevanz Abschließend konnten die Ergebnisse die Bedeutung des UPS bei der Entwicklung von Therapieresistenzen untermauern. Die gezielte Hemmung von USP14 stellt eine vielversprechende Strategie dar, um die Chemoresistenz bei PeCa zu überwinden. Diese Erkenntnisse bieten eine Grundlage für weiterführende präklinische Studien und könnten langfristig zu neuen Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit fortgeschrittenem PeCa führen.
