Suprazelluläre Synchronisierung der Aktomyosin Kontraktilität während der kollektiven Durotaxis von Neuralleistenzellen
Entwicklungsbiologie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Kollektive Zellmigration ist ein Vorgang während der Embryonalentwicklung, Geweberegeneration und Metastasenbildung, bei dem ganze Zellverbände als Reaktion auf ein migrationsstimulierendes Signal wandern. Mehrere Krebsarten, einschließlich Brust- und Prostatakrebs, dringen kollektiv in fremde Gewebe ein. Hierbei verlieren viele Zelltypen epitheliale Eigenschaften und erlangen stattdessen eine mesenchymale Identität mit erhöhtem migratorischem Potential. Mesenchymale kollektive Zellmigration ist bisher weitgehend unerforscht, da sich die meisten Studien auf in vitro kultivierte, spontan migrierende Epithelzellen fokussieren. Um die zelluläre Dynamik während mesenchymaler kollektiver Zellmigration zu verstehen, erforscht das Gastgeber-Labor die Neuralleiste (NL), eine invasive mesenchymale Zellpopulation, deren migratorisches Verhalten krebsähnliche Charakteristika aufweist. Während der Embryonalentwicklung migrieren NL-Zellen als Kollektiv, um sich in verschiedene Zelltypen zu differenzieren. Die Migrationsrichtung wird dabei präzise durch verschiedene Signale gelenkt. In vivo geben Gradienten von chemoattraktiven Faktoren die Migrationsrichtung von NL-Zellen vor, wirken allerdings nur über kurze Distanz. Mechanische Signale wie Zellsubstrat-Topographie und -Steifigkeit können hingegen über längere Distanzen wirken und stehen daher im Fokus aktueller Forschung. Das Gastgeber-Labor hat nachgewiesen, dass NL-Zellen in vivo kollektiv entlang eines Steifigkeitsgradienten wandern (Durotaxis), und im Verbund effektiver als einzelne Zellen migrieren. Dies weist darauf hin, dass Zell-Zell-Interaktionen die Koordination während der Migration verbessern, weshalb die Hypothese aufgestellt wurde, dass ein NL-Cluster eine „suprazelluläre“ Einheit darstellt. Ähnlich wie bei individueller Zellmigration hängt suprazelluläre Durotaxis von der Polarisation des Zytoskeletts ab, mit Ausstülpungen am vorderen und Myosin II-basierten Kontraktionen am hinteren Ende des Zellverbands. Dieses suprazelluläre Verhalten erfordert interzelluläre Kommunikation, Koordination und Synchronisation. Wie dies jedoch auf mechanistischer und molekularer Ebene vermittelt wird, insbesondere während kollektiver Durotaxis, ist nicht bekannt. In diesem Projekt sollten diese Prozesse in Xenopus Embryonen und NL-Zellexplantaten untersucht werden. Die synergistische Kontraktion durch nichtmuskuläre Myosin II (NM II)-Paraloge während der kollektiven NL-Durotaxis stand im primären Fokus, da Studien gezeigt haben, dass eine solche Synergie die Morphogenese einzelner Zellen während der Migration erklären kann. Ähnliche Konzepte könnten daher auch auf kollektiv migrierende NL-Cluster zutreffen. Dies erfordert jedoch NL-Zellkommunikation, um NM II-Kontraktionen zu synchronisieren. Dabei könnten Gap Junctions, tunnelähnliche Zell-Zell-Verbindungen, die interzelluläre Kommunikation durch die Ausbreitung von sekundären Botenstoffen wie Calcium-Ionen ermöglichen, eine Rolle spielen. In diesem Zusammenhang wurde als finaler Aspekt die Ausbreitung von Calcium-Ionen, welche bekannte Aktivatoren von NM II-Paralogen sind, in NL-Zellexplantaten untersucht. Die Hypothese war, dass Calcium-Ionen sich wellenartig über Gap Junctions innerhalb eines NL-Clusters ausbreiten, was synchronisierte und synergistische Kontraktionen ermöglichen könnte.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Actomyosin forces in cell migration: Moving beyond cell body retraction. BioEssays, 46(10).
Weißenbruch, Kai & Mayor, Roberto
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Frictiotaxis underlies focal adhesion-independent durotaxis. Nature Communications, 16(1).
Shellard, Adam; Weißenbruch, Kai; Hampshire, Peter A. E.; Stillman, Namid R.; Dix, Christina L.; Thorogate, Richard; Imbert, Albane; Charras, Guillaume; Alert, Ricard & Mayor, Roberto
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Neural Crest Migration Orchestrated by Molecular and Mechanical Signals. Annual Review of Cell and Developmental Biology, 41(1), 159-185.
Weißenbruch, Kai & Mayor, Roberto
