Eliminierung des retroviralen Reservoirs: Beseitigung von infizierten Zellen in B zell-Follikeln durch die Induktion von zytotoxischen follikulären T-Helferzellen

• Antragsteller: Professor Dr. Ulf Dittmer, seit 2/2024
• Fachliche Zuordnung: Immunologie ; Virologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513559745

Seit der Einführung der antiretroviralen Therapie (ART) hat sich die Infektion mit dem Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) von einer lebensbedrohlichen Krankheit zu einer beherrschbaren Erkrankung jedoch mit chronischem Verlauf entwickelt. Das Ziel für Personen unter ART ist die vollständige Elimination des Virus oder zumindest eine funktionelle Heilung, um nicht lebenslang Medikamente einnehmen zu müssen. Neue Studien zeigen, dass HIV-infizierte CD4+ T-Zellen in den B-Zell-Follikeln der Lymphknoten verbleiben, wo sie während der ART persistieren. Zytotoxische CD8+ T Lymphozyten können nicht in die B-Zell-Follikel eindringen, um diese infizierten Ziele abzutöten. Somit bilden HIV-infizierte follikuläre Helfer-T-Zellen, Zellen welche den Rezeptor und Co-Rezeptor für HIV exprimieren, unzugängliche Reservoire in Lymphknoten und Milz. Seit mehreren Jahrzehnten dient die Friend-Virus (FV)-Infektion als murines Modell zur Untersuchung von Retroviren und deren Interaktion mit Zellen des Immunsystems. Ähnlich wie HIV wird FV in der akuten Phase der Infektion nicht vollständig von Immunzellen eliminiert, sondern persistiert in geringen Mengen in B-Zell-Follikeln von Milz und Lymphknoten als virales Reservoir. Solche Reservoirs sind immunprivilegierte Orte, zu denen zytotoxische T-Zellen kein Zugang haben. CXCR5+ T Zellen können in die Keimzentren einwandern. Dieser Marker wird vorwiegend von CD4+ follikulären Helfer-T-Zellen (Tfh) exprimiert. Daher ist die therapeutische Induktion einer Zytotoxizität in CD4+ CXCR5+ Tfh, ein innovativer Ansatz zur Elimination von Retroviren aus ihrem Reservoir. Immuntherapien werden heutzutage breit in der Krebstherapie eingesetzt, jedoch sind die positiven Effekte noch kaum für die Bekämpfung viraler Reservoire untersucht. In dem beagtragten Projekt soll das Potenzial der agonistischen αCD137-Therapie, ein Antikörper der gezielt T-Zell Zytotoxidität induzieren kann, für die Induktion von zytotoxischen Tfh-Zellen und nachfolgender Elimination retroviraler Reservoire in murinen sowie humanen lymphoiden Organen untersucht werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen
• Internationaler Bezug: Kanada
• Kooperationspartnerin: Professorin Kerry J. Lavender, Ph.D.
• Ehemalige Antragstellerin: Dr. Anna Malyshkina, bis 2/2024