Untersuchungen zu den genetischen Ursachen verkalkender Myokardnekrosen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Dystrophe Verkalkungen des kardiovaskulären Systems zeigen eine deutlich ansteigende Prävanlenz mit zunehmendem Alter und sind ein wichtiger klinischer und nicht invasiv leicht zu bestimmender Indikator des Herz-Kreislaufmortalitätsrisikos. Ihre Pathogenese ist komplex, unabhängig von Kalzium- und Phosphatplasmakonzentrationen und insgesamt kaum verstanden. Die Neigung zu verfrüht oder auffällig starken Gefäßverkalkungen ist erbbar und daher war die Untersuchung der genetischen Grundlagen der kardiovaskulären Verkalkungen unsere Aufgabenstellung. Da sich diese langsam bilden und erst in höherem Alter manifestieren, müssen solche Untersuchungen praktischerweise am Tiermodell durchgeführt werden. Einige Mausinzuchtstämme zeigen tatsächlich eine auffällige Prädisposition zu Kalzifikationen im Bereich der Aorta, besonders nach längerer Fütterung mit einer atherosklerosefördernden Kost. Unsere Untersuchungen zeigten aber, dass die Gefäßverkalkungen - anders als gemeinhin vermutet - unabhängig von der Atherosklerose entstehen bzw. ihre Prädisposition von ganz anderen Genloci bestimmt wird. Wir identifizierten einen wichtigen Genlokus auf dem proximalen Chromosom 7, Dyscalc1, der auch zu myokardialen Verkalkungen prädisponierte. Diese myokardialen Verkalkungen haben sich als Surrogat-Phänotyp für die weiteren genetischen Untersuchungen bewährt, da sie durch eine direkte thermische Myokardschädigung während eines kleinen operativen Eingriffs leicht erzeugt und bereits nach 3 Tagen eindeutig quantifiziert werden können. Mit diesem neuen Tiermodell konnte der Dyscalc1-Lokus durch Zucht mehrerer kongener Mausstämme und experimenteller F2-Kreuzungen auf Chromosom 7 weiter eingegrenzt werden. In Phänotypkomplementierungsexperimenten mit eigens generierten BAC-transgenen Mauslinien wurde der Dyscalc1-Lokus auf nur mehr 3 Gene genau definiert. Mittlerweile waren auch aus dem Mausgenomprojekt sehr hochauflösende Genomkarten verfügbar, in denen eine Vielzahl von mausstammspezifischen Genpolymorphismen verzeichnet sind. Diese konnten für Haplotyp- und weitere Sequenzanalysen genutzt werden, die Abcc6 als wahrscheinlichstes Kandidatengen für das gesuchte Dyscalc1-Gen identifizierten. Erfolgreiche Phänotypkomplenmentierungen mit Hilfe von eigens dafür generierten BAC-transgenen Mauslinien bestätigten unsere Vermutung, dass Abcc6 tatsächlich das Dyscalc1-Gen ist. Aktuell laufen Untersuchungen zur Aufklärung des Krankheitsmechanismus.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (1996). A locus on chromosome 7 determines myocardial cell necrosis and calcification (dystrophic cardiac calcinosis) in mice. Proc Natl Acad Sci USA 93: 5483-8
Ivandic BT, Qiao JH, Machleder D, Liao F, Drake TA, Lusis AJ
- (1997). Complex genetic control of HDL levels in mice in response to an atherogenic diet. Coordinate regulation of HDL levels and bile acid metabolism. J Clin Invest 99: 1406-19
Machleder D, Ivandic B, Welch C, Castellani L, Reue K, Lusis AJ
- (2001). Biliary cholesterol hypersecretion in gallstone-susceptible mice is associated with hepatic up-regulation of the high-density lipoprotein receptor SRBI. Hepatology 33: 1451-9
Fuchs M, Ivandic B, Muller O, Schalla C, Scheibner J, Bartsch P, Stange EF
- (2001). New Dyscalc loci for myocardial cell necrosis and calcification (dystrophic cardiac calcinosis) in mice. Physiol Genomics 6:137-44
Ivandic BT, Utz HF, Kaczmarek PM, Aherrahrou Z, Axtner SB, Klepsch C, Lusis AJ, Katus HA
- (2004). A locus on chromosome 7 determines dramatic upregulation of osteopontin in dystrophic cardiac calcification in mice. Am J Pathol 164: 1379-87
Aherrahrou Z, Axtner SB, Kaczmarek PM, Jurat A, Korff S, Doehring LC, Weichenhan D, Katus HA, Ivandic BT
- (2006). Calcification of myocardial necrosis is common in mice. Virchows Arch 448: 630-8
Korff S, Riechert N, Schoensiegel F, Weichenhan D, Autschbach F, Katus HA, Ivandic BT
- (2006). Fine mapping of Dyscalc1, the major genetic determinant of dystrophic cardiac calcification in mice. Physiol Genomics 25: 387-92
Korff S, Schoensiegel F, Riechert N, Weichenhan D, Katus HA, Ivandic BT
- (2007). Atrial natriuretic peptide (Nt-proANP) and osteopontin (Opn) are useful tools to screen for cardiac disorders in mice. Comparative Medicine 57: 546-553
Schoensiegel F, Bekeredjian R, Schrewe A, Weichenhan D, Frey N, Katus HA, Ivandic BT
