Die Funktion des neu identifizierten Proteins JULYA für die Signaltransduktion und Regulation von Zelladhäsion in Lymphozyten
Zusammenfassung der Projektergebnisse
SLy1 ist ein von uns neu identifiziertes Protein, das spezifisch in Lymphozyten ausgeprägt ist und neben einer Kernlokalisierungssequenz auch SH3 und SAM Protein-Interaktionsdomänen besitzt. Nach Stimulation von Lymphozyten durch den Antigenrezeptor oder mit Phorbolester/Ionomycin wird SLy1 phosphoryliert. In den Arbeiten zum Projekt wurde der Sly1d/d Mausstamm generiert. Sly1 Mäuse exprimieren ein verkürztes SLy1 Protein (SLy1d), dem die Ser27 Phosphorylierungsstelle sowie Teile der Kernlokalisierungssequenz fehlen. SLy1d findet sich im Zytosol von Lymphozyten, während das intakte SLyl Protein überwiegend im Zellkern lokalisiert ist. Sly1d/d Mäuse weisen gravierende Defekte im adaptiven Immunsystem auf, die sich in deutlich verminderten humoralen Immunantworten gegen T-Zell-abhängige und Typ 2 T-Zell-unabhängige Antigene sowie einer verzögerten Abstoßung haploidentischer Herztransplantate äußern. Auf zellulärer Ebene lassen sich diese Befunde durch eine abgeschwächte Proliferation und Zytokinproduktion von T-Zellen nach Stimulation des Antigenrezeptors sowie einer eingeschränkten Entwicklung von peripheren CD4 T-Zellen und MZ B-Zellen erklären. Auf molekularer Ebene konnten wir zeigen, dass die SLy1d Mutation in MZ B-Zellen zu einer verminderten Aktivität des für die Entwicklung dieser Zetlreihe essentiellen Notch-Signalwegs führt. Durch biochemische Verfahren ließen sich zwar homophile SLyl Interaktionen nachweisen, heterophile SLy1-interagierende Proteine konnten aber nicht identifiziert werden. Ein wichtiges Ziel künftiger Arbeiten wird es sein, den Zusammenhang zwischen SLy1 Expression und Notch-Aktivität auf molekularer Ebene darzustellen und die Mechanismen aufzuklären, durch die SLy1 zur Aktivierung und Entwicklung von T-Zellen beiträgt. Mittelfristig könnte SLy1 somit eine Zielstruktur zur Hemmung unerwünschter adaptiver Immunantworten darstellen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Impaired immune responses and prolonged allograft survival in Sly1-mutant mice. Mol. Cell. Biol. 25: 9646-60 (2005)
Beer S, Scheikl T, Reis B, Hüser N, Pfeffer K, and Holzmann B
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Reduced Notch activity is associated with impaired marginal zone B cell development and function in Sly1 mutant mice
Scheikl T, Reis B, Pfeffer K, Holzmann B, and Beer S
