Synthese von enzymatisch-aktivierbaren "lock-in"-Pronucleotiden antiviral aktiver Nucleosid-Analoga

• Antragsteller: Professor Dr. Chris Meier
• Fachliche Zuordnung: Biologische und Biomimetische Chemie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2013
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5170788

In den letzten Jahren wurden verstärkt Anstrengungen unternommen, Wirkstoffvorstufen (Prodrugs) antiviral-aktiver NucleosidAnaloga zu synthetisieren. Das Ziel sollte dabei die selektive Freisetzung von Nucleotiden aus lipophilen Vorläufermolekülen (Pro-Nucleotide) sein. Der Vorteil solcher Pro-Nucleotide ist, daß die oftmals metabolisierungsbestimmende Monophosphorylierung bei der Bioaktivierung antiviral-aktiver Nucleosid-Analoga umgangen werden kann (Bypass-Konzept). Weiter ließe sich zudem in Hinblick auf die mögliche Ausbildung von Wirkstoffresistenzen das Wirkpotential einiger antiviraler (z. B. anti-HIV) bzw. antitumor-aktiver Nucleosid-Analoga erhalten und damit besser ausnutzen (Pro-Nucleotid-Konzept). Zu diesem Zweck wollen wir als Pro-Nucleotide funktionalisierte, lipophile, cyclische Phosphotriester untersuchen. Der Schwerpunkt soll dabei nicht nur auf der Freisetzung der Nucleotide durch den von uns entwickelten Tandem-Mechanismus, sondern auch auf Möglichkeiten zum intrazellulären Einschließen der Verbindungen ("lock-in") durch funktionalisierte Seitenketten liegen. Diese Seitenketten sollen so substituiert sein, daß sie durch eine enzymatische Reaktion unter Bildung einer polaren Gruppe gespalten werden. Dazu bietet sich zunächst an, Carbonsäureester zu verwenden, die durch eine intrazelluläre Reaktion mit Carboxyesterasen, Acylasen oder Lipasen in die polaren Carboxylate überführt werden. Neben den präparativen Aufgaben müssen Untersuchungen zur enzymatischen Hydrolyse dieser Verbindungen in wäßrigen Puffern mit isolierten Enzymen (als Modell), in biologischem Milieu (verschiedene Seren, z. B. humanes Blutserum) sowie Studien zum Membrantransport der cyclischen Phosphotriester an intakten Zellen durchgeführt werden. In-vitro Tests der hier synthetisierten Prodrugs sollen Auskunft über die biologische Wirkung der Verbindungen gegen verschiedene Virustypen liefern.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen