Synthese von enzymatisch-aktivierbaren "lock-in"-Pronucleotiden antiviral aktiver Nucleosid-Analoga
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die im Antrag beschriebenen Teilprojekte wurden alle erfolgreich bearbeitet. Insbesondere gelang es, effiziente Synthesewege für insgesamt drei Typen von enzymatisch aktivierbaren cycloSal-Nucleotiden zu entwickeln. Insgesamt sollten diese Typen von cycloSal-Nucleotiden dazu geeignet sein, durch eine schnelle enzymatische Reaktion einen Primärmetaboliten zu bilden, der entweder sehr polar ist und nicht aus Zellen diffundieren sollte oder aber eine Verbindung liefert, die schneller als die eigentliche Ausgangsverbindung d4TMP freisetzt. Diese Ziele wurden allesamt erreicht. Die AM- und POM-Ester und die α-Aminosäureester führten zu hochpolaren cycloSal-Nucleotiden, aus denen allerdings das Nucleotid nur langsam freigesetzt wurde. Genau das Gegenteil war bei den Acylal- und den Acetoxyvinyl-cycloSal-Nucleotiden der Fall: hier wurde durch die enzymatische Reaktion ein Zwischenprodukt gebildet, dass schneller als die Ausgangsverbindung d4TMP freisetzte. Im Vergleich zu den chemischen Hydrolysen waren die enzymatischen Reaktionen sehr schnell und dadurch sollte sich auch eine Differenzierung zwischen Enzym-armen und Enzym-reichen Umgebungen ausnutzen lassen. Aus meiner Sicht stellen die in diesem Projekt entwickelten Strategien einen interessanten Startpunkt für weitere Optimierungen der cycloSal-Nucleotide dar. Insbesondere die unterschiedlichen Eigenschaften der Stereoisomere sollten weiter ausgenutzt werden, um cycloSal- Nucleotiden mit weiter verbesserten Eigenschaften zu synthetisieren.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Second Generation cycloSal-d4TMP Pronucleotides bearing Esterase-cleavable sites – The trapping-Concept. Eur. J. Org. Chem. 2006, 197-206
C. Meier, C. Ducho, H.J. Jessen, D. Vukadinovic-Tenter, J. Balzarini
- Synthesis and properties of fluorescent cycloSal nucleotides m5K and its 2',3'-dideoxy analog dm5K. Eur. J. Org. Chem. 2006, 924-931
H.J. Jessen, W. Fendrich, C. Meier
- Enzymatically Activated cycloSal-d4T-monophosphates – The Third Generation of cycloSal-Pronucleotides. J. Med. Chem. 2007, 50, 1658-1667
Gisch, J. Balzarini, C. Meier
- 5-(1-Acetoxyvinyl)-cycloSaligenyl-2’,3’-dideoxy-2’,3’-didehydrothymidine monophosphates – a second type of new, enzymatically activated cycloSaligenyl Pronucleotides. J. Med. Chem. 2008, 51, 8115-8123.
N. Gisch, F. Pertenbreiter, J. Balzarini, C. Meier
- Intracellular trapping of cycloSal-pronucleotides: Modification of prodrugs with amino acid esters. J. Med. Chem. 2008, 51, 6592-6598
H.J. Jessen, J. Balzarini, C. Meier
- Studies on enzyme-cleavable dialkoxymethyl-cycloSaligenyl-2’,3’-dideoxy-2,3’-didehydrothymidine monophosphates. J. Med. Chem. 2008, 51, 6752-6760
N. Gisch, J. Balzarini, C. Meier
