Entwicklung eines transkriptomischen Zellatlas der atherosklerotischen Plaque-Instabilität - Definition von Entzündungswegen und neuartigen therapeutischen Targets

• Antragstellerin: Dr. Lisa Domke
• Fachliche Zuordnung: Kardiologie, Angiologie
• Förderung: Förderung von 2022 bis 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 517383296

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKEs) stellen weltweit eine der häufigsten Todesursachen dar - noch vor COVID-19 und Krebserkrankungen. Die meisten HKEs werden durch Atherosklerose, eine chronisch entzündliche Erkrankung der Arterien, verursacht. Aktuell ist noch nicht genug über die spezifischen Immunmechanismen bekannt, daher haben selbst optimal behandelte Patienten mit Atherosklerose ein signifikantes Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse (MACE).Aus diesem Grund wollen wir einen einzigartigen Zellatlas der murinen und menschlichen Immunzellheterogenität in instabilen versus stabilen Plaques erstellen. Dazu wird eine Einzelzell-RNA-Sequenzierung (Single Cell RNA-Sequencing; scRNA-Seq) von instabilem und stabilem humanem atherosklerotischem Plaquegewebe durchgeführt, welches während Carotis- und Femoralendarteriektomien erhalten wurde. Zusätzlich zum Vergleich der Atherosklerose an diesen verschiedenen Stellen wird die Nahinfrarot-Autofluoreszenz (NIRAF) instabiler atherosklerotischer Plaques angewendet. Mit dem innovativen NIRAF-Ansatz, welches von Prof. Karlheinz Peter entwickelt wurde, wird jede Probe vor der Sequenzierung in instabile und stabile Regionen aufgeteilt. Die erhaltenen scRNA-Seq-Daten dieser Regionen werden anschliessend durch Durchflusszytometrie und Immunhistologie validiert. Parallel zur Humanstudie werden die erhaltenen Ergebnisse mit Daten des Tandemstenose (TS) Mausmodells ergänzt. Dieses ist ein einzigartiges Mausmodell zur Detektierung der atherosklerotischen Plaqueinstabilität und -ruptur, das im Labor von Prof. Karlheinz Peter entwickelt wurde.Durch die Definition der zellulären Landschaft dieser instabilen und stabilen Regionen wollen wir Pionierarbeit bei der Entdeckung kollektiver und zelltypspezifischer Mechanismen, die letztendlich für die atherosklerotische Plaquedestabilisierung und -ruptur verantwortlich sind, leisten. Wichtig ist, dass wir den gesamten Datensatz öffentlich zugänglich machen werden, um zukünftige Projekte voranzutreiben, die sich auf die Entwicklung instabiler Plaques und Signalweganalysen konzentrieren. Durch die Verwendung dieses neuartigen Zellatlas wollen wir neuartige Wirkstoffziele für die Plaque-Stabilisierung identifizieren. Durch die Hervorhebung der Schlüsselmechanismen zielt diese Studie letztendlich darauf ab, einen weiteren Schritt in Richtung Präzisionsmedizin für betroffene Patienten und hin zu neuartigen, hochwirksamen und seit langem gefragten plaquestabilisierenden Therapeutika zu leisten.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: Australien
• Gastgeber: Professor Karlheinz Peter, Ph.D.