Oligonukleotid-basierte Therapie der UMOD-assoziierten autosomal-dominanten tubulointerstitiellen Nierenkrankheit (ADTKD-UMOD) mittels allel-spezifischem siRNA-Knockdown

• Antragsteller: Dr. Korbinian Riedhammer
• Fachliche Zuordnung: Nephrologie ; Humangenetik
• Förderung: Förderung seit 2022
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 519309154

Die autosomal-dominante tubulointerstitielle Nierenkrankheit (ADTKD) ist Teil des Spektrums der erblichen Nierenkrankheiten. ADTKD ist ein Überbergriff für mehrere Krankheiten, die durch einen langsam progredienten Nierenfunktionsverlust gekennzeichnet sind. Dieser führt zu dialysepflichtigem Nierenversagen in der dritten bis siebten Lebensdekade. Eine Unterart der ADTKD ist die ADTKD-UMOD, welche durch heterozygote krankheitsverursachende Varianten in dem Gen UMOD ausgelöst wird. UMOD kodiert das Protein Uromodulin (auch Tamm-Horsfall-Protein genannt), ein Glykoprotein und das mengenmäßig häufigste Protein im Urin. Uromodulin wird nur in Epithelzellen des dicken aufsteigenden Teils der Henle-Schleife der Niere exprimiert. Uromodulin ist wichtig zur Urinkonzentrierung, den Schutz vor Harnwegsinfekten und für die Harnsäureexkretion in den Urin. Der Verlust der Nierenfunktion bei der ADTKD-UMOD resultiert aus dominant-toxischen und dominant-negativen Effekten durch fehlgefaltetes mutiertes Uromodulin. Das Ziel dieses Projektes ist es, eine oligonukleotid-basierte Therapie der ADTKD-UMOD mittels allel-spezifischem siRNA-Knockdown zu etablieren. Die vorgesehenen in-vitro-Experimente des auf zwei Jahre angelegten Projekts sind in folgende Meilensteine gegliedert: 1) Etablierung einer stabilen Überexpression von Wild-Typ- und mutiertem UMOD in tubulären Nierenepithelzellen (6 Monate). 2) Etablierung eines spezifischen Knockdowns von mutiertem UMOD durch allel-spefizische siRNAs (6 Monate). 3) Untersuchung der zellulären Effekte von mutiertem UMOD vs. Wild-Typ vs. Knockdown, um einen möglichen Rescue des Phänotyps durch einen allel-spefizischen UMOD-Knockdown nachzuweisen (9 Monate). 4) Zusammenfassende Datenerhebung und Publikation der Ergebnisse (3 Monate). Die Hypothese des Projekts ist, dass das Silencing des mutierten UMOD-Allels durch siRNA eine kausale Therapie der ADTKD-UMOD darstellt.

• DFG-Verfahren: WBP Stipendium
• Internationaler Bezug: USA
• Gastgeber: Professor Dr. Friedhelm Hildebrandt