Funktionelle Charakterisierung von Caldendrin: Ein neues neuronales Calcium-Bindungs-Protein des somato-dendritischen Zytoskeletts

• Antragsteller: Dr. Michael R. Kreutz
• Fachliche Zuordnung: Biochemie
• Förderung: Förderung von 1999 bis 2003
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5212402

• Erstellungsjahr: 2008

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die Transduktion von Calcium-Signalen zählt zu den wichtigsten intrazellulären Signalprozessen. So ist auch für synaptische Plastizitätsprozesse und insbesondere für die Kommunikation der Synapse mit dem Zellkem das Calcium-Ion von zentraler Bedeutung. Spine-Synapsen (auch dendritische Domen genannt) stellen ein neuronales Mikrokompartiment dar, in dem ungewöhnlich hohe Calcium-Transienten auftreten, wie sie in anderen Zellkompartimenten nicht beschrieben wurden, und die direkt in strukturelle Veränderungen der Synapse übersetzt werden. In dem Projekt haben wir die zellphysiologische Funktion des Calcium-Bindungsproteins Caldendrin untersucht. Wir konnten zeigen, dass es sich bei Caldendrin um einen neuronaler Calcium-Sensor handelt, der unabhängig vom Calmodulin-Signal weg die synaptische Aktivität an die synapto-dendritische Morphogenese koppelt. Das Protein transloziert aktivitätsabhängig in Synapsen und assoziiert dort mit dem spezialisierten Zytoskelett der Postsynapse, der so genannten postsynaptischen Dichte. Über eine Vielzahl von Protein-Interaktionen nimmt es abhängig von den intrazellulären Calcium-Konzentrationen Einfluss auf die Topologie der Synapse sowie auf die aktivitätsabhängige Genexpression. So wurde untersucht aufgrund welcher molekularen Mechanismen Caldendrin in der Synapse verankert ist. Des weiteren wurde ein Caldendrin-Bindungspartner charakterisiert, der eine wesentliche Rolle bei der Kopplung von synaptischer Aktivität und plastizitätsrelevanter Genexpression spielen könnte. Dieses Protein, von uns Jacob genannt, transloziert ausschließlich nach Stimulation des NMDA- Rezeptors in den Zellkern. Die Anreicherung von Jacob im Zellkern führt zu deutlichen Veränderungen in der Morphologie der Nervenzellen inklusive dem Verlust synaptischer Kontakte sowie einer Vereinfachung der dendritischen Fortsätze. Im Gegensatz zu Jacob findet sich Caldendrin nur außerhalb des Zellkerns. Caldendrin kann über eine Ca2+- abhängige Bindung ein nukleares Lokalisierungssignal in Jacob maskieren. Die hierzu notwendigen Ca2+-Konzentrationen werden nur in der Synapse erreicht, so dass Caldendrin Jacob ausschließich nach Aktivierung synaptischer NMDA-Rezeptoren in der Synapse fixiert. Dies definiert einen neuen Signalweg der NMDA-Rezeptoren über Caldendrin und Jacob an Prozesse der synapto-dendritischen Morphogenese koppelt.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• An electro transfection method for yeast-two-hybrid screening. Anal. Biochemistry 293:149-152, 2001
  M. Helmuth, W. Altrock, T.M. Böckers, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz
  
• Caldendrins in the inner retina. Adv Exp Med Biol. 514:451-463,2002
  C.I. Seidenbecher, C. Reissner, M.R. Kreutz
  
• The neuron-specific Ca2+-binding protein caldendrin: gene structure, splice isoforms and expression in the rat central nervous system. Mol. Cell. Neurosci. 19(3);459-475, 2002
  G. Laube, C.I. Seidenbecher, K. Richter, D.C. Dieterich, B. Hoffmann, M. Landwehr, K.H. Smalla, C. Winter, T.M. Böckers, G. Wolf, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz
  
• Association of Caldendrin splice isoforms with secretory vesicles in neurohypophyseal axons and the pituitary. FEBS Lett. 547:189-192, 2003
  M. Landwehr, P. Redecker, D.C. Dieterich, K. Richter, T.M. Böckers, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz
  
• Brain Synaptic Junctional Proteins al the Acrosome of Rat Testicular Germ Cells. J. Histochem&Cytochem. 51: 809-819, 2003
  Redecker P., Kreutz M.R., Bockmann J., Gundelfinger E.D., Boeckers T.M.
  
• Distribution and cellular localization of caldendrin immunoreactivity in adult human forebrain. J. Histochem&Cytochem. 51:1109-1112, 2003
  H.G. Bernstein, C.I. Seidenbecher, K.H. Smalla, E.D. Gundelfinger, B. Bogerts, M.R. Kreutz
  
• Kainate-induced epileptic seizures induce a recruitment of caldendrin lo the postsynaptic density in rat brain. Mol. Brain Res. 116:159- 162,2003
  K.H. Smalla, C.I. Seidenbecher, W. Tischmeyer, H. Schicknick, U. Wyneken, T.M. Böckers, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz
  
• Caldendrin but not Calmodulin Binds to Light Chain 3 of MAP1A/B - An Association with the Microtubule Cytoskeleton highlighting exclusive Binding Partners for Neuronal Ca2+-Sensor Proteins. J. Mol. Biol. 336 (2004) 957-970
  Seidenbecher C.I., Landwehr M., Smalla K.H., Kreutz M., Dieterich D.C, Zuschratter W., Reissner C., Hammarback J.A., Böckers T.M., Gundelfinger E.D., Kreutz M.R.
  
• Differential expression and dendritic localization of transcripts of the ProSAP/SSTRIP/shank family of synaptic proteins: a dendritic targeting element in the 3' region of shank1 mRNA. Mol. Cell. Neurosci., 26, 182-190, 2004
  M. Segger-Junius, J. Bockmann, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz, D. Richter, H.J. Kreienkamp, T.M. Böckers
  
• The calcium-binding protein Caldendrin and CaMKII are localized in spinules of the carp retina. J. Comp. Neurol., 479, 84-93, 2004
  K. Schultz, U. Janssen-Bienhold, E.D. Gundelfinger, M.R. Kreutz, R. Weiler
  
• C-terminal synaptic targeting elements for postsynaptic density proteins ProSAP1/Shank2 and ProSAP2/Shank3. J. Neurochem., 92 519-524, 2005
  T.M. Boeckers, T. Liedtke, C. Spilker, T. Dresbach, J. Bockmann, M.R. Kreutz, E.D. Gundelfinger
  
• Ca2+-independent binding and cellular expression profiles question a significant role of caimyrin in transduction of Ca2+-signals to Alzheimer's disease-related presenilin 2 in forebrain. Biophys Biochem Acta, 1762(1), 66-72, 2005
  Blazejczyk M, Wojda U, Sobczak A, Spilker C, Bernstein HG, Gundelfinger ED, Kreutz MR, Kuznicki J
  
• The Alzheimer disease-related calcium-binding protein Caimyrin is present in human forebrain with an altered distribution in Alzheimer's as compared to normal aging brains. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 31:412-424, 2005
  H-G. Bernstein, M. Blazejczyk, T. Rudka, E.D. Gundelfinger, H. Dobrowolny, B. Bogerts, M.R. Kreutz, J. Kuznicki, U. Wojda
  
• (2006) Caldendrin - a neuronal calcium binding protein involved in synapto-dendritic Ca2+ signaling (2006). In: Neuronal Calcium Sensor Proteins (Phillipov P & Koch K-W eds) Nova Science Publishers. P.301-313
  Kreutz MR, Seidenbecher CI, Gundelfinger ED
  
• (2006) Neuronal Ca2+-signaling in the brain via Caldendrin and Calneurons. Biophys Biochem Ada Mol Cell Res 1763:1229-1237
  Mikhaylova M, Sharma Y, Aravind P, Nagel F, Reissner C, Gundelfinger ED, Kreutz MR
  
• (2006) Signaling from synapse to nucleus and back. In: Molecular Mechanisms of Synaptogenesis. Eds A. Dityatev and A. El-Husseini Publisher: Springer U.S.A., New York. P. 333-346
  König I, Kreutz MR
  
• ProSAP-interacting protein 1 (ProSAPiP1), a novel protein of the postsynaptic density that links the spine-associated Rap-Gap (SPAR) to the scaffolding protein ProSAP2/Shank3. J Biol Chem. 281, 13805-13816, 2006
  Wendholt D, Spilker C, Schmitt A, Dolnik A, Smalla KH, Proepper C, Bockmann J, Sobue K, Gundelfinger ED, Kreutz MR, Boeckers TM
  
• (2007) In chronic schizophrenia a reduced number of cortical neurons express increased Caldendrin protein levels. Schizophrenia Res. Aug22 [Epub ahead]
  Bernstein HG, Sahin J, Smalla KH, Gundelfinger ED, Bogerts B, Kreutz MR