Funktionelle Charakterisierung von Caldendrin: Ein neues neuronales Calcium-Bindungs-Protein des somato-dendritischen Zytoskeletts
Final Report Abstract
Die Transduktion von Calcium-Signalen zählt zu den wichtigsten intrazellulären Signalprozessen. So ist auch für synaptische Plastizitätsprozesse und insbesondere für die Kommunikation der Synapse mit dem Zellkem das Calcium-Ion von zentraler Bedeutung. Spine-Synapsen (auch dendritische Domen genannt) stellen ein neuronales Mikrokompartiment dar, in dem ungewöhnlich hohe Calcium-Transienten auftreten, wie sie in anderen Zellkompartimenten nicht beschrieben wurden, und die direkt in strukturelle Veränderungen der Synapse übersetzt werden. In dem Projekt haben wir die zellphysiologische Funktion des Calcium-Bindungsproteins Caldendrin untersucht. Wir konnten zeigen, dass es sich bei Caldendrin um einen neuronaler Calcium-Sensor handelt, der unabhängig vom Calmodulin-Signal weg die synaptische Aktivität an die synapto-dendritische Morphogenese koppelt. Das Protein transloziert aktivitätsabhängig in Synapsen und assoziiert dort mit dem spezialisierten Zytoskelett der Postsynapse, der so genannten postsynaptischen Dichte. Über eine Vielzahl von Protein-Interaktionen nimmt es abhängig von den intrazellulären Calcium-Konzentrationen Einfluss auf die Topologie der Synapse sowie auf die aktivitätsabhängige Genexpression. So wurde untersucht aufgrund welcher molekularen Mechanismen Caldendrin in der Synapse verankert ist. Des weiteren wurde ein Caldendrin-Bindungspartner charakterisiert, der eine wesentliche Rolle bei der Kopplung von synaptischer Aktivität und plastizitätsrelevanter Genexpression spielen könnte. Dieses Protein, von uns Jacob genannt, transloziert ausschließlich nach Stimulation des NMDA- Rezeptors in den Zellkern. Die Anreicherung von Jacob im Zellkern führt zu deutlichen Veränderungen in der Morphologie der Nervenzellen inklusive dem Verlust synaptischer Kontakte sowie einer Vereinfachung der dendritischen Fortsätze. Im Gegensatz zu Jacob findet sich Caldendrin nur außerhalb des Zellkerns. Caldendrin kann über eine Ca2+- abhängige Bindung ein nukleares Lokalisierungssignal in Jacob maskieren. Die hierzu notwendigen Ca2+-Konzentrationen werden nur in der Synapse erreicht, so dass Caldendrin Jacob ausschließich nach Aktivierung synaptischer NMDA-Rezeptoren in der Synapse fixiert. Dies definiert einen neuen Signalweg der NMDA-Rezeptoren über Caldendrin und Jacob an Prozesse der synapto-dendritischen Morphogenese koppelt.
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