Strategien zur Verbesserung der Langzeitfunktion marginaler Spenderorgane
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Verwendung marginaler Spenderorgane ist durch eine Reihe nicht immunologischer spenderspezifischer Risikofaktoren gekennzeichnet, die in der Transplantationsmedizin zunehmend Berücksichtigung finden. Wir überarbeiteten vor allem die altersspezifische Immunantwort des Empfängers, die altersspezifische Immunogenität des Transplantates und die Genexpressionsanalyse für prädiktive Marker in renalen Nullbiopsien zur frühen Beurteilung der Transplantatqualität. Basierend auf diesen Ergebnisse wurden weitere Untersuchungen zur Reduzierung der Transplantatimmunogenität sowie der Immunantwort durchgeführt. Dabei wurde vor allem auch die Rolle der B-zellulären Antwort weitergehend untersucht. Dies erscheint insbesondere in Hinblick auf marginale bzw. Organe von älteren Spendern von hervorragender Bedeutung. Die Vorbehandlung marginaler Spenderorgane wurde in einer klinischen Studie untersucht und eine Steroidvorbehandlung von Nieren älterer hirntoter Spender >65 Jahre mit unbehandelten Nieren der gleichen Spendergruppe verglichen. Experimentell wurde die ischämische Präkonditionierung marginaler Organe untersucht und, als Vorprojekt für weitergehende Arbeiten, der Einfluss von Risikofaktoren bzw. marginalen Organen auf Toleranzinduktionsprotokolle in experimentellen Modellen bearbeitet. Es konnten deutliche Unterschiede in der altersspezifischen Immunantwort ausgearbeitet werden. Vor allem zeigte sich bei älteren Empfängern eine deutlich akzentuierte B-Zell-Immunantwort. Diese Ergebnisse haben direkte Auswirkungen auf die klinische Betrachtungsweise der Immunantwort nach solider Organtransplantation bei älteren Empfängern und müssen in weitergehenden experimentellen und klinischen Projekten noch weiter definiert werden. Als Konsequenz kann basierend auf den Ergebnissen die immunsuppressive Therapie vor allem in Senior-Transplantationsprogrammen gezielter durchgeführt werden. Auch konnte experimentell die altersspezifische Immunogenität des Transplantates gut charakterisiert werden. Hier zeigten sich deutliche Unterschiede zu jüngeren Organspendern. Aufbauend auf diesen Ergebnissen wurden in akuten Abstoßungsmodellen mit grossen Histokompatibilitätsunterschieden die frühe Immunantwort mit Fokus auf Art und Herkunft transplantatinfiltrierender Zellen in Abhängigkeit des Spenderalters definiert. Diese Ergebnisse müssen in klinischen Untersuchungen in humanen Spenderorganen nun bestätigt werden und sind Fokus weitergehender Studien. Basierend auf der Immunantwort im älteren Empfänger und der erhöhten Immunogenität marginaler Spenderorgane wurde eine klinische Studie durchgeführt, welche die Effektivität der Steroidvorbehandlung als antiinflammatorische Therapie im ESP-Programm mit einer unbehandelten Kontrollgruppe vergleicht. Auch hier zeigen sich gute Ergebnisse die jedoch kritisch diskutiert werden müssen, da im ESP-Programm zu wenige Patienten ohne Kortisonvorbehandlung rekrutiert werden konnten, und damit aufgrund der geringen Fallzahl nur präliminäre Daten erhoben werden konnten. Die experimentellen Ergebnisse zur ischämischen Präkonditionierung sowie der Einfluss der Risikofaktoren marginaler Organe auf Toleranzinduktionsprotokolle konnten erarbeitet und publiziert werden. Die in den vorgestellten Projekten erhobenen Ergebnisse setzen international Impulse zur weitergehenden Bearbeitung und Erforschung der Immunogenität marginaler Organe und der Verbesserung der Organqualität durch Vorbehandlung. Diese hochrelevanten Themen waren kürzlich Thema einer EU-Ausschreibung zur Verbesserung marginaler Organe. Dies belegt und zeigt die Relevanz der von uns erhobenen Daten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Grafts from elderly donors elicit a stronger immune response in the early period post transplantation. Transplant Proc 2005; 37(1):382-383
Reutzel-Selke A, Filatenkov A, Jurisch A, Denecke C, Martins PNA, Pascher A, Jonas S, Pratschke J, Neuhaus P, Tullius SG
- Induction of heme oxygenase-1 in the donor reduces graft immunogenicity. Transplant Proc 2005; 37(1):384-6
Martins PN, Kessler H, Jurisch A, Reutzel-Selke A, Kramer J, Pascher A, Pratschke J, Neuhaus P, Volk HD, Tullius SG
- Significant reduction of proinflammatory cytokines by treatment of the brain-dead donor. Transplant Proc 2005; 37(1):387-8
Kuecuek O, Mantouvalou L, Klemz R, Kotsch K, Volk HD, Jonas S, Wesslau C, Tullius S, Neuhaus P, Pratschke J
- Heme oxygenase-1 ameliorates ischemia/reperfusion injury by targeting dendritic cell maturation and migration. Am J Transplant 2006; (3):477-86
Kotsch K, Francuski M, Pascher A, Klemz R, Seifert M, Mittler J, Schumacher G, Buelow R, Volk HD, Tullius SG, Neuhaus P, Pratschke J
- Induction of carbon monoxide in donor animals prior to organ procurement reduces graft immunogenicity and inhibits chronic allograft dysfunction. Transplantation 2006; 82(7): 938-44
Martins PN, Reutzel-Selke A, Jurisch A, Denecke C, Attrot K, Pascher A, Kotsch K, Pratschke J, Neuhaus P, Volk HD, Tullius SG
- Rat cytomegalovirus infection interferes with anti-CD4 mAb-(RIB 5/2) mediated tolerance and induces chronic allograft damage. Am J Transplant 2006; 6(9):2035-45
Pascher A, Proesch S, Pratschke J, Reutzel-Selke A, Sawitzki B, Lehmann M, Tullius SG, Neuhaus P, Volk HD, Reinke P
- Transfer protektiver Effekte nach ischämischer Präkonditionierung. Springer Medizin Verlag, Deutsche Gesellschaft für Chirurgie, Chirurgisches Forum 2006, Band 35: 287
Reutzel-Selke A, Martins PNA, Atrott K, Jurisch A, Pratschke J, Neuhaus P, Tullius SG
- Brain death activates donor organs and is associated with a worse I/R injury after liver transplantation. Am J Transplant 2007; 7(6):1584-93
Weiss S, Kotsch K, Francuski M, Reutzel-Selke A, Mantouvalou L, Klemz R, Kuecuek O, Jonas S, Wesslau C, Ulrich F, Pascher A, Volk HD, Tullius SG, Neuhaus P, Pratschke J
- Die Bedeutung spenderspezifischer transplantat-infiltrierender Zellen für die Immunogenität von Transplantaten älterer Spender. Deutsche Gesellschaft für Chirurgie, Chirurgisches Forum 2007, Band 36:253
Zernitzky A, Reutzel-Selke A, Jurisch A, Francuski M, Ulrich F, Pascher A, Neuhaus P, Tullius SG, Pratschke J
- Donor age intensifies the early immune response after transplantation. Kidney Int 2007;71(7):629-636
Reutzel-Selke A, Pratschke J, Martins PN, Denecke C, Jurisch A, Kotsch K, Pascher A, Neuhaus P, Tullius SG
- Mechanismen der Toleranzinduktion: Anti-CD4 (RIB5/2) versus CTLA4-Ig. Deutsche Gesellschaft für Chirurgie, Chirurgisches Forum 2007, Band 36:251
Brandenburg P, Reutzel-Selke A, Hartmann J, Jurisch A, Francuski M, Pascher A, Neuhaus P, Tullius SG, Pratschke J
- Ischemic preconditioning produces systemic protective and adoptively transferable effects. Kidney Int 2008;74(5):622-30
Reutzel-Selke A, Pratschke J, Martins PN, Denecke C, Jurisch A, Kotsch K, Pascher A, Neuhaus P, Tullius SG
- Methylprednisolone therapy in deceased donors reduces inflammation in the donor liver and improves outcome after liver transplantation: a prospective randomized controlled trial. Ann Surg 2008; 248(6):1042-50
Kotsch K, Ulrich F, Reutzel-Selke A, Pascher A, Faber W, Warnick P, Hoffman S, Francuski M, Kunert C, Kuecuek O, Schumacher G, Wesslau C, Lun A, Kohler S, Weiss S, Tullius SG, Neuhaus P, Pratschke J
- Cold ischemia does not interfere with tolerance induction. Transplantation 2009; 87(8):1116-24
Reutzel-Selke A, Hartmann J, Brandenburg P, Jurisch A, Francuski M, Ulrich F, Kotsch K, Pascher A, Neuhaus P, Tullius SG, Pratschke J
- Donor brain death significantly interferes with tolerance induction protocols. Transplant Int 2009; 22(4):482-93
Francuski M, Reutzel-Selke A, Weiss S, Pascher A, Jurisch A, Ulrich F, Schumacher G, Faber W, Kohler S, Volk HD, Neuhaus P, Tullius SG, Pratschke J
- Potent early immune response after kidney transplantation in patients of the European senior transplant program. Transplantation 2009; 87(7):992-1000
Pratschke J, Merk V, Reutzel-Selke A, Pascher A, Denecke C, Lun A, Said A, Schönemann C, Ulrich F, Reinke P, Frei U, Neuhaus P, Tullius SG
- Novel markers in zero-hour kidney biopsies indicate graft quality and clinical outcome. Transplantation 2010; 90(9):958-65
Kotsch K, Kunert K, Merk V, Reutzel-Selke A, Pascher A, Fritzsche F, Tullius SG, Pratschke J
