Dysfunktion des Noradrenalin-Transporters (NET) als Ursache von Kardiovaskulären Erkrankungen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Untersuchungen bei Patienten mit Orthostatischer Intoleranz gaben Hinweise auf eine verminderte neuronale Aufnahme von Noradrenalin. Wir haben in Vorarbeiten das Noradrenalintransporter-Gen sequenziert und fanden bei einer Familie eine vorher nicht beschriebene, funktionell bedeutsame Mutation. Wir konnten den Phänotyp „Orthostatische Intoleranz“ durch pharmakologische Blockade des Noradrenalintransporters bei Gesunden reproduzieren. Dahingegen verhinderte Blockade des Noradrenalintransporters neurokardiogene Synkopen. Wir haben jetzt die Hypothese untersuchen, dass Änderungen der neuronalen Aufnahme von Noradrenalin nicht nur zur Pathogenese der Orthostatischen Intoleranz, sondern auch der neurokardiogenen Synkopen beitragen. Teil dieser Studien war eine genauere Charakterisierung der Bedeutung des Noradrenalintransporters für die Regulation der Nierenfunktion, was einerseits für Störungen der orthostatische Regulation und andererseits für die langfristige Blutdruckregulation von Bedeutung ist. Dabei zeigte sich eine Umverteilung der sympathischen Aktivität von der Niere und den Blutgefäßen zum Herzen. Das gehäufte Auftreten von Orthostatischer Intoleranz bei Frauen lassen einen hormonellen Einfluss auf die Regulation des Noradrenalintransporters vermuten. Tatsächlich konnten wir Änderungen hinsichtlich des Ansprechens auf Blockade des Noradrenalintransporters während des Menstruationszyklus der Frau nachweisen. Zuletzt konnten wir im Tierversuch nachweisen, dass der Noradrenalintransporter nicht nur für die kardiovaskuläre Regulation von Bedeutung ist sondern auch in das kardiale Remodelling und zirkadiane Rhythmik involvert ist. Aus diesen Untersuchungen lassen sich nicht nur pathophysiologische Mechanismen der Orthostatischen Intoleranz, sondern auch anderer Störungen der Kreislaufregulation ableiten und möglicherweise gezielte therapeutische Maßnahmen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Influence of sibutramine treatment on sympathetic vasomotor tone in obese subjects. Clinical Pharmacology and Therapeutics 2006;79:500-8
Heusser K, Tank J, Diedrich A, Engeli S, Klaua S, Krueger N, Strauss A, Stoffels G, Luft FC, Jordan J
- Influences of norepinephrine transporter function on the distribution of sympathetic activity in humans. Hypertension 2006;48: 120-6
Mayer AF, Schroeder C, Heusser K, Tank J, Diedrich A, Schmieder RE, Luft FC, Jordan J
- Norepinephrine transporter inhibition prevents tilt-induced presyncope. Journal of the American College of Cardiology 2006; 48:516-22
Schroeder C, Birkenfeld AL, Mayer AF, Strempel S, Tank T, Diedrich A, Luft FC, Jordan J
- Tyramine in the assessment of regional adrenergic function. Biochemical Pharmacology 2006;72:1724-9
Adams F, Boschmann M, Klaus S, Heer M, Gorzelniak K, Janke J, Luft FC, Jordan J
- Autoimmune autonomic ganglionopathy: IgG effects on ganglionic acetylcholine receptor current. Neurology 2007;68:1917-21
Wang Z, Low PA, Jordan J, Freeman R, Gibbons CH, Schroeder C, Sandroni P, Vernino S
- Sympathetic vasomotor tone determines blood pressure response to long-term sibutramine treatment. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2007; 92:1560-3
Heusser K, Tank J, Diedrich A, Engeli S, Klaua S, Krueger N, Strauss A, Stoffels G, Luft FC, Jordan J
- Yohimbine attenuates baroreflex-mediated bradycardia in humans. Hypertension 2007; 50:899-903
Tank J, Heusser K, Diedrich A, Brychta RJ, Luft FC, Jordan J
- Hormonal influences on cardiovascular norepinephrine transporter responses in healthy women. Hypertension 2008;51:1203-9
Moldovanova I, Schroeder C, Jacob G, Hiemke C, Diedrich A, Luft FC, Jordan J
- Influences of gender on the interaction between sympathetic nerve traffic and central adiposity. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism 2008;93:4974-8
Tank J, Heusser K, Diedrich A, Hering D, Luft FC, Busjahn A, Narkiewicz K, Jordan J
- Norepinephrine transporter inhibition alters the hemodynamic response to hypergravitation. Journal of Applied Physiology 2008;104:756-60
Strempel S, Schroeder C, Hemmersbach R, Boese A, Tank J, Luft FC, Jordan J
- Peripheral endocannabinoid system activity in patients treated with sibutramine. Obesity 2008;16:1135-7
Engeli S, Heusser K, Wiesner S, Janke J, Gorzelniak K, Bátkai S, Pacher P, Luft FC, Jordan J
- The valsalva maneuver: screening for drug-induced baroreflex dysfunction. Clinical Autonomic Research 2009;19:32-8
Schroeder C, Strempel S, Heusser K, Tank J, Diedrich A, Luft FC, Jordan J
