Regulation of gene expression and activity of the alpha-secretase ADAM 10

• Applicant: Professor Dr. Falk Fahrenholz
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2000 to 2008
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5248896

Die proteolytische Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch die alpha-Sekretase auf dem sekretorischen Weg erfolgt innerhalb der Sequenz der Amyloid-beta-Peptide und verhindert oder verringert somit ihre Bildung. Wir haben kürzlich die Disintegrin-Metalloprotease ADAM 10 als ein Enzmy mit konstitutiver und regulierter alpha-Sekretaseaktivität identifiziert. Ziel unseres Projekts ist die Aufklärung der zellulären Vorgänge, die zu einer Zunahme der Expression und Aktivität von ADAM 10 führen.Um die Regulation der Transkription zu erforschen, soll das Gen von humanem ADAM 10 kloniert sowie die Beteiligung von Promoter- und Enhancer-Elementen bei der Genexpression untersucht werden. Ferner sollen Transkriptionsaktivatoren isoliert und die Mechanismen ihrer Regulation aufgeklärt werden. Auf posttranslationaler Ebene wird die alpha-Sekretaseaktivität von ADAM 10 durch die Signalfunktion des intrazellulären C-terminalen Teils bestimmt, der mehrere Bereiche für funktionelle Protein-Protein Wechselwirkungen enthält. So möchten wir die Rolle der Proteinkinase-C, von Proteinen mit SH3-Domänen sowie von bisher noch nicht identifizierten Interaktionspartnern für die alpha-Sekretaseaktivität aufklären. Weiter möchten wir die Frage beantworten, ob auch die APP-ähnlichen Proteine physiologisch relevante Substrate für die aSekretase ADAM 10 sind, bei deren Spaltung ein extrazellulärer Teil freigesetzt wird, der womöglich das Wachstum von Neuriten fördert.

• DFG Programme: Priority Programmes
• Subproject of: SPP 1085: Cellular Mechanisms of Alzheimer's Disease
• Participating Person: Privatdozent Dr. Ralf Postina