Approaches for upregulation of the alpha-secretase and elucidation of its role in differentiation and Abeta homeostasis

• Antragsteller: Professor Dr. Falk Fahrenholz
• Fachliche Zuordnung: Molekulare Biologie und Physiologie von Nerven- und Gliazellen
• Förderung: Förderung von 2000 bis 2008
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5248896

Die proteolytische Spaltung des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) durch die alpha-Sekretase auf dem sekretorischen Weg erfolgt innerhalb der Sequenz der Amyloid-beta-Peptide und verhindert oder verringert somit ihre Bildung. Wir haben kürzlich die Disintegrin-Metalloprotease ADAM 10 als ein Enzmy mit konstitutiver und regulierter alpha-Sekretaseaktivität identifiziert. Ziel unseres Projekts ist die Aufklärung der zellulären Vorgänge, die zu einer Zunahme der Expression und Aktivität von ADAM 10 führen.Um die Regulation der Transkription zu erforschen, soll das Gen von humanem ADAM 10 kloniert sowie die Beteiligung von Promoter- und Enhancer-Elementen bei der Genexpression untersucht werden. Ferner sollen Transkriptionsaktivatoren isoliert und die Mechanismen ihrer Regulation aufgeklärt werden. Auf posttranslationaler Ebene wird die alpha-Sekretaseaktivität von ADAM 10 durch die Signalfunktion des intrazellulären C-terminalen Teils bestimmt, der mehrere Bereiche für funktionelle Protein-Protein Wechselwirkungen enthält. So möchten wir die Rolle der Proteinkinase-C, von Proteinen mit SH3-Domänen sowie von bisher noch nicht identifizierten Interaktionspartnern für die alpha-Sekretaseaktivität aufklären. Weiter möchten wir die Frage beantworten, ob auch die APP-ähnlichen Proteine physiologisch relevante Substrate für die aSekretase ADAM 10 sind, bei deren Spaltung ein extrazellulärer Teil freigesetzt wird, der womöglich das Wachstum von Neuriten fördert.

• DFG-Verfahren: Schwerpunktprogramme
• Teilprojekt zu: SPP 1085: Zelluläre Mechanismen der Alzheimer Erkrankung
• Beteiligte Person: Privatdozent Dr. Ralf Postina