Molekulare Mechanismen, die der Funktion der Myotubularin-verwandten Phosphoinositid-3-Phosphatase in Gesundheit und Krankheit zugrunde liegen

• Antragsteller: Professor Volker Haucke, Ph.D.
• Fachliche Zuordnung: Biochemie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2023
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 527884344

Phosphoinositide (PIs) sind eine kleine Klasse von kurzlebigen Membranphospholipiden, die wichtige zelluläre und organismische Funktionen vermitteln. PI-3-Phosphate können bei der Signalübertragung an der Zelloberfläche gebildet werden, sind aber hauptsächlich im endolysosomalen System zu finden. Der Umsatz von PI-3-Phosphaten wird durch verschiedene Arten von PI-Phosphatasen bewerkstelligt, insbesondere durch die Myotubularin-Familie (d. h. MTMs), die eng mit menschlichen Krankheiten in Verbindung gebracht wird. Die MTM-Familie umfasst 15 Mitglieder, die sich in Bezug auf die Domänenstruktur, die vermutete Lokalisierung und die katalytische Aktivität unterscheiden. Wichtige Fragen im Zusammenhang mit der Lokalisierung, Funktion und Regulierung von MTMs sind noch unbeantwortet. Auf der Grundlage unserer bisherigen Studien und vorläufigen Ergebnisse stellen wir die Hypothese auf, dass die Rekrutierung und Aktivierung von MTMRs und ihrer Komplexe in Endosomen oder Lysosomen durch ihre Assoziation mit Proteinen (z. B. Rabs) vermittelt und durch Nährstoffsignale (z. B. über Proteinkinasen oder Phosphatasen) gesteuert wird. Die übergeordneten Ziele der vorgeschlagenen Forschungsarbeiten sind daher (i) die Bestimmung der Lokalisierung und Funktion der katalytisch aktiven MTMRs MTM1, R1, R2, R7 und R14 sowie von MTMR12 (d. h. des inaktiven Bindungspartners von MTM1) im Nanomaßstab. (ii) Die Mechanismen molekular zu definieren, durch die diese MTMRs Komplexe bilden und mit ihren Rekrutierungsfaktoren (z. B. Proteinen) assoziieren, und schließlich (iii) das regulatorische Netzwerk zu entschlüsseln, das die MTMR-Funktion als Reaktion auf physiologische oder pathophysiologische Stimuli (z. B. Hunger, lysosomale Schäden) kontrolliert. Wir erwarten, dass diese Studien neue Einblicke in die physiologische Regulierung der MTMR-basierten Signalübertragung und ihr Zusammenspiel mit der Nährstoffsignalübertragung und schließlich dem Zellstoffwechsel und/oder Zellstress liefern werden. Diese Informationen sind entscheidend für die Entwicklung neuartiger Therapien zur Behandlung menschlicher Krankheiten, die mit einer MTMR-Dysfunktion zusammenhängen.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen