CEACAM1 (CEA-related cell adheshion molecule 1)-mediated signal transduction events in endothelial versus epithelial cells
Final Report Abstract
Wir konnten erstmalig belegen, dass CEACAM1-induzierte Signalwege offensichtlich über Interkation mit der Akt- und eNOS-Aktivität und über Beeinflussung des VEGF-Signalling in diesen Prozessen die endotheliale Integrität und Permeabilität maßgeblich modulieren. Des Weiteren reguliert CEACAM1 über seine zytoplasmatische Domäne, die durch die Phosphorylierung ihrer Tyrosinreste durch SHP-1 und Src in ihrer Signalaktivität moduliert wird, die Reprogrammierung der vaskulären Endothelzellen zu Lymphendothelzellen. Es ist zu vermuten, dass CEACAM1 dadurch je nach Bedarf im Gewebe zur Neubildung von Blut- und/oder Lymphgefäßen führt. Das würde bedeuten, dass proliferierende Endothelzellen oder aber auch Endothelzellen, die aus den Vorläuferzellen generiert werden, ebenfalls über solche Reprogrammierungsmechanismen in vaskuläre oder lymphatische Richtung differenziert werden könnten. Diese Befunde könnten für Strategien zur anti-angiogenetischen Tumortherapie von klinischer Relevanz sein. Im Gegensatz zu dem pro-angiogenetischen Signalling von CEACAM1-L in Endothelzellen wirkt CEACAM1-L in epithelialen Tumorzelllinien hemmend auf das Zellwachstum und wirkt über seinen inhibierenden Effekt mittels Zell-Zell-Kontakt einer malignen Transformation entgegen. Diese CEACAM1-L-Effekte scheinen durch das gleichzeitige Vorhandensein von CEACAM1-S erheblich gestört. Schließlich wird CEACAM1 bei der Aktivierung der Angiogenese nicht nur Membran-gebunden in Endothelzellen exprimiert, sondern CEACAM1-Formen ohne zytoplasmatische Domäne werden in Endothel- und Epithelzellen prozessiert und dann in Körperflüssigkeiten, hierbei auch in Urin abgegeben. Unsere Befunde über das Urin-lösliche CEACAM1 im Harnblasenkarzinom sprechen dafür, dass das Auftreten von löslichen CEACAM1-Formen im Urin zumindest teilweise mit der angiogenetischen Aktivierung der Endothelzellen in Zusammenhang steht. Somit könnte das Urinlösliche CEACAM1 als Marker für angiogenetische Aktivität des Harnblasenkarzinoms dienen und bei der Frühdiagnose und/oder Verlaufskontrolle dieses Tumors von Bedeutung sein. Weitere prospektive Studien an einer höheren Anzahl von Patienten werden klären, in wie weit diese Ergebnisse in die klinische Nutzung transferiert werden können. Basierend auf den oben beschriebenen Erkenntnissen war es naheliegend, der Frage nachzugehen, welche Rolle CEACAM1 a) bei der Hämostase der Lymphgefäße und damit der Tumorlymphangiogenese und b) bei der lymphogenen Metastasierung von Tumorzellen, z.B. in die Lymphkonten spielt. Hierzu haben wir am Beispiel des Prostatakarzinoms die Arbeitshypothese entwickelt, dass CEACAM1 a) zum einen über Expression in metastasierenden einzelnen Tumorzellen und zum zweiten durch Expression an aktivierten Lymphendothelzellen das Überleben der Tumorzellen beeinflusst, und b) durch eine frühzeitige Expression in sinusoidalen Endothelzellen der assoziierten Lymphknoten (vorläufige Befunde), noch bevor die Tumorzellen den Lymphknoten erreicht haben, eine Metastasierungsnische und somit das Überleben der Tumorzellen in der neuen Umgebung begünstigt. Die Klärung dieser Prozesse und der Mechanismen, die hierbei die CEACAM1-abhängige Zell-Zell-Interaktionen regulieren, sind Gegenstand eines aktuellen, erfreulicherweise von der DFG geförderten Projektes. Auch die Befunde zu der Rolle von CEACAM1 in der Gefäßpermeabilität und der Regulation der endothelialen Barriere geben Anlass zu weiteren Analysen, z.B. hinsichtlich einer potentiellen Bedeutung von CEACAM1 bei der Initiierung der Arteriosklerose. Zusammen genommen mit den bereits publizierten Befunden über die Wirkung von CEACAM1 beim Lipidstoffwechsel und Insulinmetabolismus lassen unsere aktuellen Befunde vermuten, dass CEACAM1-Knock-out mit der Initiierung der Arteriosklerose vergesellschaftet ist. Unsere vorläufigen Befunde zeigen, dass CEACAM1-Knockout zu endothelialer Dysfunktion, sub-endothelialer Lipidablagerung und Reduzierung der endothelialen Glykocalix führt. Gemeinsam mit der Arbeitsgruppe von Frau Prof. Sonia Najjar, Toledo, USA konnten wir mittlerweile klären, dass CEACAM1-Knock-out-Mäuse ohne eine hochkalorische Ernährung, wie dies beim ApoE-Knock-out-Mausmodell der Fall ist, endogen unter normaler Ernährung kleine arteriosklerotische Läsionen entwickeln.
Publications
- (2007). Lymphatic reprogramming of microvascular endothelial cells by CEA-related cell adhesion molecule-1 via interaction with VEGFR-3 and Prox1. Blood 110, 4223-4233
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- (2010). CEACAM1: a key regulator of vascular permeability. J. Cell Sci. 123, 4221-4230
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