Mechanismus der LRP-abhängigen Regulation der Genexpression und ihre Bedeutung als Prädispositionsfaktor für die Atheroskleroseentstehung
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Entgegen ihrer früheren Wahrnehmung als reine die Endozytose vermittelnde Transportproteine tragen Lipoproteinrezeptoren aus der LDL-Rezeptor-Genfamilie auch als Signaltransduktoren zur Entwicklung und Homöostase des Säugetierorganismus bei. Der Lipoproteinrezeptor LRP1 übt z.B. eine antiatherogene Schutzfunktion in der Gefäßwand aus, die unabhängig vom systemischen Lipidstoffwechsel ist. LRP1 kann Notch-ähnlich proteolytisch prozessiert werden, wobei die biologische Bedeutung dieses Ereignisses zu Beginn des Projekts noch unklar war. Über mögliche alternative Mechanismen LRP1-abhängiger Signaltransduktion war wenig bekannt. Im Rahmen dieses Projekts konnte gezeigt werden, dass die proteolytische Prozessierung von LRP1 einerseits zur Regulation der Transkription von Zielgenen durch die nukleäre Translokation der freigesetzten LRP1-Intrazellulärdomäne führt, andererseits die Stabilität von mit ihr interagierenden Proteinen beeinflusst wird. Durch transkriptionelle Regulation wird ein LRP1-abhängiger negativer Feedbackmechanismus vermittelt, der die LPS-induzierte entzündliche Reaktion begrenzt: LPS-Exposition führt zu gesteigerter proteolytischer Prozessierung von LRP1. Die freie LRP1-Intrazellulärdomäne transloziert in den Zellkern, interagiert mit dem LPS-aktivierten Transkriptionsfaktor IRF-3 und fördert dessen nukleären Export und proteasomale Degradation. Die Transkription der entsprechenden LPS-Zielgene wird vermindert und die inflammatorische Antwort dadurch begrenzt. Passend hierzu zeigten Kooperationsarbeiten, dass LRP1 die Makrophagenpolarisierung in den antiinflammatorischen M2-Phänotyp fördert und dass der Verlust von LRP1 in Makrophagen in entsprechend genetisch veränderten Mäusen zu einer gesteigerten Atheroskleroseempfindlichkeit führt. Die Untersuchung LRP1-defizienter Mäuse zeigte weiterhin, dass LRP1 eine essentielle Rolle für die Stabilisierung der sich entwickelnden Gefäße spielt. In Abwesenheit von LRP1 sind sowohl die glatten Muskelzellschichten der dosalen Aorta vermindert als auch Perizyten im Bereich der Hirnkapillaren abwesend, was letztlich zum intrauterinen Fruchttod führt. Ähnliche Veränderungen sind für Tiere mit Defekten des Sphingosin-1-Phosphats-Signalings bekannt und es konnte im Rahmen dieses Projekts gezeigt werden, dass LRP1 die Aktivität in diesem Signalweg durch Regulation der Verfügbarkeit aktivierter Gi-GTP-Proteine moduliert. Diese Erkenntnis ist potentiell auch für die Tumorangiogenese von Bedeutung.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Molecular mechanisms of lipoprotein receptor signalling. Cell Mol Life Sci 62:2325-2338, 2005
May P, Herz J, Bock HH
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Macrophage Low-density Lipoprotein Receptorrelated Protein Deficiency Enhances Atherosclerosis in Mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 26:2710-5, 2006
Hu L, Boesten LSM, May P, Herz J, Bovenschen N, Huisman MV, Berbée JFP, Havekes LM, van Vlijmen BJM, Tamsma JT
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Neue Funktionen von Lipoproteinrezeptoren. Dtsch Med Wochenschr 131:1328-1331, 2006
May P
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The LDL receptor-related protein (LRP) family: an old family of proteins with new physiological functions. Ann Med. 2007;39:219-28
May P, Woldt E, Matz RL, Boucher P
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Gamma-secretase limits the inflammatory response through the processing of LRP1. Science Signaling 1:ra15, 2008
Zurhove K, Nakajima C, Herz J, Bock HH, May P
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LRP1 Controls Intracellular Cholesterol Storage and Fatty Acid Synthesis through Modulation of Wnt Signaling. J Biol Chem. 284:381-8, 2009
Terrand J, Bruban V, Zhou L, Gong W, El Asmar Z, May P, Zurhove K, Haffner P, Philippe C, Woldt E, Matz RL, Gracia C, Metzger D, Auwerx J, Herz J, Boucher P
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LDL receptorrelated protein 1 (LRP1) modulates N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor-dependent intracellular signaling and NMDA-induced regulation of postsynaptic protein complexes. J Biol Chem. 288:21909-23, 2013
Nakajima C, Kulik A, Frotscher M, Herz J, Schäfer M, Bock HH, May P
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Low density receptor-related protein 1 (LRP1) promotes anti-inflammatory phenotype in murine macrophages. Cell Tissue Res. 354(3):887-9, 2013
May P, Bock HH, Nofer JR
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The Low-density Lipoprotein Receptor-related Protein 1 (LRP1) in Inflammation. Curr Opin Lipidol. 2013; 24:134-7
May P
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LDL receptor-related protein 1 modulates sphingosine 1-phosphate signaling and is essential for vascular development. Development. 141:4513-25, 2014
Nakajima C, Haffner P, Goerke SM, Zurhove K, Adelmann G, Frotscher M, Herz J, Bock HH, May P
