Rolle TNF alpha und Fas-abhängiger Signalwege für die Leber

• Antragsteller: Professor Dr. Christian Trautwein
• Fachliche Zuordnung: Gastroenterologie
• Förderung: Förderung von 2001 bis 2007
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5335874

• Erstellungsjahr: 2007

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Zusammenfassend haben wir durch dieses Projekt umfangreiche Erkenntnisse über die Bedeutung der Genregulation von Caspase-8 gewonnen: Im Hepatozyten bzw. in Hepatomzellen wird Caspase-8 konstitutiv exprimiert. Durch Aktivierung von c-Jun/APl, Interferon-o/y oder p53 kann die Expression weiter gesteigert werden, wodurch Apoptose ausgelöst wird. Durch eine Kombination dieser Stimuli untereinander oder mit externen Apoptose-Auslösern wie z.B. TRAIL kann die Apoptose massiv gesteigert werden. Eine Inhibition der Caspase-8 Expression findet sich in hepatozellulären Karzinomen und kann durch Promotermethylierung verursacht werden. Dieser Mechanismus kann zur Chemoresistenz beitragen. Therapeutisch äußerst relevante Erkenntnisse haben wir aus den Inaktivierungsexperimenten von IKK2 und NEMO gewonnen. Die Inaktivierung von IKK2 in der knockout Maus oder mit Hilfe eines chemischen Inhibitors hat einen protektiven Effekt auf den Leberschaden nach Ischämie/Reperfusion sowie auf die Progression von NASH und bietet somit neue therapeutische Behandlungsoptionen. Die Inhibition von NEMO fuhrt dagegen in allen untersuchten Schädigungsmodellen Apoptose in der Leber und bewirkt die spontane Entstehung von Steatohepatitis und NASH. Wir konnten weiterhin zeigen, dass die therapeutische Inaktivierung von Caspase-8 prinzipiell machbar und sinnvoll ist und haben im Rahmen dieses Projekts eine Caspase-8 knockout Mauslinie generiert. Mit diesen Mäusen können nun wichtige Fragestellungen im Zusammenhang mit der TNF- und Fas-vermittelten Leberschädigung beantwortete werden.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2002) Jun kinase modulates tumor necrosis factor-dependent apoptosis in liver cells. Hepatology 36, 315-25
  Liedtke, C, Plumpe, J, Kubicka S, Bradham CA, Manns MP, Brenner DA, Trautwein C
  
• (2002). Losing balance: cytokine signaling and cell death in the context of hepatocyte injury and hepatic failure. Eur Cytokine Netw. 13(4):377-83
  Luedde T., Liedtke C., Manns M.P., Trautwein C.
  
• (2003) Caspase 8 small interfering RNA prevents acute liver failure in mice. Proc Natl Acad Sci USA 100, 7797-802
  Zender, L., Hutker, S., Liedtke, C., Tillmann, H.L., Zender, S., Mundt, B., Waltemathe, M., Gosling, T., Flemming, P., Malek, N.P., Trautwein, C., Manns, M.P., Kuhnel, F. and Kubicka, S.
  
• (2003) The human caspase-8 promoter sustains basal activity through SP1 and ETS-like transcription factors and can be up-regulated by a p53-dependent mechanism. J Biol Chem 278, 27593-604
  Liedtke, C., Groger, N., Manns, M.P. and Trautwein, C.
  
• (2004) A protective role of Stat3 in Fas mediated apoptosis of the liver. J Hepatol 40, 874-5
  Liedtke, C. and Trautwein, C.
  
• (2005) Deletion of IKK2 in hepatocytes does not sensitize these cells to TNF-induced apoptosis but protects from ischemia/reperfusion injury. J Clin Invest 115, 849-59
  Luedde, T., Assmus, U., Wustefeld, T., Meyer zu Vilsendorf, A., Roskams, T., Schmidt-Supprian, M., Rajewsky, K., Brenner, D.A., Manns, M.P., Pasparakis, M. and Trautwein, C.
  
• (2005) NFkappaB-mediated upregulation ofbcl-xl restrains TRAIL-mediated apoptosis in murine viral hepatitis. Hepatology 41, 280-8
  Zender, L., Hutker, S., Mundt, B., Waltemathe, M., Klein, C., Trautwein, C., Malek, N.P., Manns, M.P., Kuhnel, F. and Kubicka, S.
  
• (2005) Silencing of caspase-8 in murine hepatocellular carcinomas is mediated via methylation of an essential promoter element. Gastroenterology 129, 1602-15
  Liedtke, C., Zschemisch, N.H., Cohrs, A., Roskams, T., Borlak, J., Manns, M.P. and Trautwein, C.
  
• (2006) Interferon-alpha enhances TRAIL-mediated apoptosis by up-regulating caspase-8 transcription in human hepatoma cells. J Hepatol 44,342- 9
  Liedtke, C., Groger, N., Manns, M.P. and Trautwein, C.
  
• (2006) Intracellular survival pathways in the liver. Liver Int. 26, 1163-74
  Lüdde, T. and Trautwein, C.
  
• (2006) The role of JNK2 in toxic liver injury. J Hepatol 45, 762-4
  Liedtke, C. and Trautwein, C.
  
• (2006). Evaluation of the role of nuclear factor-kappaB signaling in liver injury using genetic animal models. J Gastroenterol Hepatol. 21 Suppl3:S43-6
  Luedde T, Beraza N, Trautwein C
  
• (2007) Deletion of NEMO/IKKgamma in liverparenchymal cells causes steatohepatitis and hepatocellular carcinoma. Cancer Cell 11, 119-32
  Luedde, T., Beraza, N., Kotsikoris, V., van Loo, G., Nenci, A., De Vos, R., Roskams, T., Trautwein, C. and Pasparakis, M.
  
• (2007) Hepatocyte-specific IKKy/NEMO expression determines the degree of liver injury. Gastroenterology 132,2504-17
  Beraza N., Lüdde T., Assmus U., Roskams T., Vander Borght S., and Trautwein C.
  
• (2007). Molecular mechanism of Mitomycin C - dependent caspase 8 regulation: Implications for apoptosis and synergism with IFNa stimulation. Apoptosis
  Liedtke C, Lambertz D, Schnepel N and Trautwein C
  
• Pharmacological IKK2 inhibition blocks progression of Non-alcoholic-steatohepatitis. GUT
  Beraza N, Malato Y, Vander Borght S, Liedtke C. de Vos R, Roskams T, and Trautwein C
  
• (2007). Activation of TLR2 by group-B-streptococci leads to caspase-8-dependent apoptosis in microglia. J Immunol
  Lehnardt S., Wennekamp J., Freyer D., Liedtke C., Nitsch R., Bechmann L, Weber J.R., and Henneke P.