Die Rolle der Mincle-FcγR-Wechselwirkung in der Regulation der autoantikörperabhängigen Entzündung

• Antragsteller: Professor Dr. Rainer Böckmann; Professor Dr. Falk Nimmerjahn
• Fachliche Zuordnung: Biophysik ; Immunologie ; Zellbiologie
• Förderung: Förderung seit 2024
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 534019561

Entzündungen spielen eine entscheidende Rolle im Kampf gegen Infektionen. Die Stärke und Dauer von Entzündungsreaktionen müssen jedoch genau reguliert werden, um kollaterale Gewebeschäden zu vermeiden. Immunglobulin G (IgG) Antikörper spielen eine wichtige Rolle bei Entzündungen und können sowohl pro- als auch anti-inflammatorische Wirkungen haben. Die Interaktion von IgG mit zellulären Fcgamma-Rezeptoren (FcgammaRs) und dem Komplementsystem spielt eine entscheidende Rolle bei der Aktivierung von Immunzellen. Neueste Studien haben gezeigt, dass IgG Antikörper Entzündungen durch die Interaktionen mit C-Typ-Lektinrezeptoren unterdrücken können. Der Makrophagen-induzierbare C-Typ-Lektinrezeptor (Mincle), der durch mikrobielle Infektionen oder Gewebeschäden auf Makrophagen induziert wird, spielt eine Rolle in der Immunität gegen Mykobakterien, ist bei Patienten mit rheumatoider Arthritis hochreguliert und Mincle-induzierte Signalwege werden mit der Tumorprogression in Verbindung gebracht. Ähnlich wie aktivierende FcgammaR induziert Mincle intrazelluläre Signalkaskaden über die Bindung an die FcRgamma-Kette. Die Bindung beider Rezeptorklassen an die FcRgamma-Kette wird durch ihre jeweiligen Transmembrandomänen vermittelt, wodurch es zu einer Kompetition zwischen Mincle und Fcgamma-Rezeptoren um die FcRgamma-Kette und damit zu einer gegenseitigen Regulation der Aktivierung von Immunzellen durch die verschiedenen Rezeptoren und ihre jeweiligen Liganden kommen könnte. Das Wechselspiel zwischen Mincle, FcgammaRs und der FcRgamma-Kette hängt neben der Interaktion zwischen den Transmembrandomänen auch von der Lokalisation der Rezeptoren innerhalb der Plasmamembran ab. Dieses Projekt zielt darauf ab, das molekulare Zusammenspiel zwischen Mincle, aktivierenden Fcγ-Rezeptoren und der FcRgamma-Kette in der heterogenen Umgebung der Plasmamembran von Immunzellen zu untersuchen. Hierfür soll die konkurrierende Bindung von aktivierenden FcgammaR und Mincle an die FcRgamma-Kette quantifiziert, die rezeptorspezifischen Lipidumgebungen charakterisiert und die Auswirkungen auf die Dimerisierung der Rezeptoren untersucht werden. Zudem sollen das Clustering der Rezeptoren, die Signalweiterleitung sowie die Mincle-abhängige Modulation von autoantikörpergetriebenen Entzündungen analysiert werden. Zusammenfassend soll in diesem Projekt ein umfassendes Verständnis für die komplexen Mechanismen, die der Mincle-abhängigen Modulation von autoantikörpergetriebenen Entzündungen in verschiedenen Immunzellsubtypen zugrunde liegen, erlangt werden.

• DFG-Verfahren: Sachbeihilfen