Funktionelle Analyse des TRPS1 Zinkfinger-Proteins und seine Rolle in der Pathogenese des Tricho-Rhino-Phalangealen Syndroms
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Der Transkriptionsfaktor TRPS1 weist eine einzigartige Aminosäurestruktur mit neun putativen Zinkfinger-Domänen verschiedener Typen auf. Obwohl er eine Zinkfinger-Domäne vom GATA-Typ hat, die in artifiziellen Reportersystemen an GATA-Sequenzen in DNA binden kann, deuten unsere Ergebnisse darauf hin, dass diese Interaktion möglicherweise nicht die eigentliche oder zumindest nicht die einzige Funktion des Proteins ist. Vielmehr scheint TRPS1 durch Interaktionen mit einer Vielzahl ganz unterschiedlicher Proteine seine regulatorische Wirkung auszuüben bzw. selber in seiner Aktivität reguliert zu werden. So reprimiert es z.B. die Expression von OC durch RUNX2, indem es mit RUNX2 interagiert. Die Aktivität von TRPS1 erfordert offensichtlich posttranslationale Modifikationen, wozu es mit Komponenten des SUMOylierungs-Pathways interagiert, wohingegen durch Interaktion mit LC8a und RNF4 seine Aktivität reprimiert wird. TRPS1 hat nicht nur eine ungewöhnliche Primärstruktur und viele verschiedene Interaktionspartner, auch die TRPS1-Transkription selbst scheint komplex über alternative, gewebespezifische Promotoren gesteuert zu sein. In dem von der DFG geförderten Projekt "Funktionelle Analyse des TRPS1 Zinkfinger- Proteins und seine Rolle in der Pathogenes des Tricho-Rhino-Phalangealen Syndroms" wurden wichtige Ergebnisse erzielt, die eine solide Grundlage für die weitere Analysen bilden. Das Institut für Humangenetik in Essen ist weltweit führend in der molekulargenetischen Diagnostik der TRP-Syndrome. Diese Kombination von Grundlagenforschung und Mutationsanalyse erlaubt gezielte Untersuchungen der Funktion natürlich vorkommender TRPS1-Mutanten und hat uns z.B. das Kernlokalisationssignal des Transkriptionsfaktors bestimmen und die molekulare Grundlage der besonders schweren Form TRPS Typ III erklären lassen. Gleichzeitig tragen wir mit unserem Diagnostikangebot dazu bei, die Komplexität der TRP-Syndrome besser zu verstehen, und leisten einen Beitrag zur besseren Betreuung der Patienten mit dieser seltenen und komplexen Erkrankung. Die funktionelle Analyse des TRPS1 Zinkfinger-Proteins wird nun in einer Kooperation mit der Arbeitsgruppe von Frau Prof.Dr. A. Vortkamp, Entwicklungsbiologie, Zentrum für Medizinische Biotechnologie, Universität Duisburg-Essen, fortgeführt. Sie hat eine ausgewiesene Expertise bei der Untersuchung enchondralen Knochenwachstums. Diese Kooperation wird als Teilprojekt 2 des SKELNET-Konsortiums vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2004) Pronounced short stature in a girl with tricho-rhino-phalangeal syndrome II (TRPS II, Langer-Giedion Syndrome) and growth hormone deficiency. Am J Med Genet 131A: 200-203
Riedl S, Giedion A, Schweitzer K, Grill F, Frisch H, Lüdecke H-J
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(2007) SUMOylation modulates transcriptional repression by TRPS1. Biol Chem 338: 381-390
Kaiser FJ, Lüdecke H-J, Weger S
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(2008) Clinical and molecular characterization of a patient with Langer-Giedion syndrome and mosaic del(8)(q22.3q24.13). Am J Med Genet 146A: 3211-3216
Shanske A, Patel A, Saukam S, Levy B, Lüdecke H-J
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(2008) Tricho-rhino-phalangeal syndrome with supernumerary teeth. J Dent Res 87: 1027-1031
Kantaputra P, Miletich I, Lüdecke H-J, Suzuki EY, Praphanghoj V, Shivdasani R, Wuelling M, Vortkamp A, Napierala D, Sharpe PT
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(2009) A familial case of tricho-rhino-phalangeal syndrome type III with a novel missense mutation in exon 6 of the TRPS1 gene. J Eur Acad Dermatol Venereol: Sep 16. [Epub ahead of print]
Sendi-Naderi A, Lüdecke H-J, Unger S, Kern JS, Wolff G, Bruckner-Tuderman L, Nashan D
