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Projekt
Entwicklung einer Gentherapie für die Behandlung der altersbedingten Makuladegeneration mit Wirkung auf CD146
Antragsteller
Professor Dr. Stylianos Michalakis
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513025799
Die neovaskuläre altersbedingte Makuladegeneration (feuchte AMD) ist eine multifaktorielle Erkrankung, die zum Verlust des zentralen Sehvermögens führt. Sie ist die Hauptursache für Erblindung in der älteren westlichen Bevölkerung und stellt eine erhebliche klinische wie auch wirtschaftliche Belastung dar. Die Einführung von Anti-VEGF-Medikamenten wie Aflibercept, Bevacizumab, Ranibizumab und seit kurzem auch Brolucizumab in die klinische Praxis hat die Prognose der feuchten AMD drastisch verbessert. Allerdings gibt es derzeit keine Heilung für feuchte AMD, und die verfügbaren Behandlungen können die Entwicklung von Atrophie und Narbenbildung nicht verhindern. Daher müssen zwingend neue Behandlungsmöglichkeiten gefunden werden, um den ungedeckten medizinischen Bedarf bei dieser schwerwiegenden, die Sehkraft bedrohenden Erkrankung zu decken. Hier streben wir die Entwicklung einer Einmal-Gentherapie zur Behandlung der AMD an, die auf ein neuartiges therapeutischen Zielmolekül (CD146; Genname: MCAM) abzielt und auf Adeno-assoziierten Viren (AAV) basiert. Im Gegensatz zu bisherigen Ansätzen, die direkt den Wachstumsfaktor VEGFA hemmen, zielt unser Ansatz auf das sowohl pro-angiogene als auch proinflammatorische Zelladhäsionsmolekül CD146 ab, um mehrere Signalwege, die entscheidend an der Entstehung von AMD-bedingtem Sehverlust beteiligt sind, gleichzeitig zu hemmen. Eigene Vorarbeiten deuten darauf hin, dass die Hemmung von CD146 das Ausmaß der laserinduzierten choroidalen Neovaskularisation (CNV) im Mausmodell deutlich reduzieren kann. Wir haben bereits Varianten rekombinanter Antikörperfragmente (Fabs) gegen Maus- und humanes CD146 hergestellt und deren hohe Affinität zur extrazellulären Domäne des humanen CD146 bestätigt. In diesem Projekt werden wir diese rekombinanten Anti-CD146-Fab-Fragmente weiter charakterisieren und sie in relevanten In-vitro-Modellen und im CNV-Mausmodell der feuchten AMD auf ihre Wirksamkeit testen. Die vielversprechendsten Varianten werden dann als AAV-vektorisierte Versionen hergestellt und erneut auf ihre in vitro- und in vivo-Wirksamkeit getestet. In einem alternativen Ansatz werden wir AAV-Vektoren erzeugen und testen, die CRISPR-Cas9 und sgRNAs exprimieren, die auf die Inaktivierung des Mcam-Gens der Maus abzielen. Unser übergeordnetes Ziel ist es, einen präklinischen Konzeptnachweis für einen neuartigen, einmaligen Gentherapieansatz gegen feuchte AMD zu erbringen und einen optimalen Kandidaten für die künftige klinische Translation auszuwählen.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
