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Projekt
Neue Ansatzpunkte für die Gentherapie der diabetischen Retinopathie (DR)
Antragstellerinnen
Professorin Dr. Antje Grosche; Dr. Stefanie M. Hauck, Ph.D.
Fachliche Zuordnung
Augenheilkunde
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 513025799
Weltweit sind 8,5 % der Erwachsenen über 18 Jahre von Diabetes betroffen. Bei einem Drittel von ihnen wird eine diabetische Retinopathie (DR) diagnostiziert, die damit die häufigste Erblindungsursache bei Erwachsenen im erwerbsfähigen Alter ist. Die der DR zugrunde liegenden Ursachen sind schwer zu beheben und erfordern eine Behandlung über Jahre oder Jahrzehnte. Die Merkmale der DR wurden kürzlich mit frühen gliotischen Veränderungen der Müllerzellen in Verbindung gebracht. Diese wichtigen Makrogliazellen der Netzhaut haben viele unterstützende Funktionen für Neuronen und fungieren als zentrales Verbindungselement innerhalb der neurovaskulären Einheit der Netzhaut. Insbesondere tragen sie zur Aufrechterhaltung der Blut-Retina-Schranke (BRB) bei, die bei der DR beeinträchtigt ist, was zu der häufig beobachteten erhöhten Gefäßdurchlässigkeit führt. Daher wird vermutet, dass gliotische Veränderungen der Müllerzellen das Fortschreiten der DR begünstigen. Da in Mausmodellen für DR wichtige Netzhautstrukturen wie die zapfenreiche Makularegion fehlen, bietet das Schwein ein besseres Translationsmodell mit einem zapfenreichen zentralen Netzhautbereich, der der menschlichen Netzhautanatomie genauer entspricht. Darüber hinaus rekapituliert das genetische INSC94Y-Modell mit Insulindefizienz wichtige Merkmale der DR-Pathologie, weshalb wir die homöostatischen Funktionen der Müllerzellen in diesem großen Tiermodell des Typ-I-Diabetes wiederherstellen wollen. Im Projekt soll ein AAV-basierter gentherapeutischer Ansatz zur Reprogrammierung des Müllerzellstoffwechsels entwickelt und in vitro sowie in vivo am INSC94Y-Schwein getestet werden. Durch die dCas9-VPR-vermittelte Überexpression wichtiger Stoffwechselgene in Müllerzellen soll die homöostatische Funktion der Müller-Gliazellen in der diabetischen Retina gestärkt und dadurch das neuronale Überleben und die BRB-Integrität bei der DR verbessert werden.
DFG-Verfahren
Forschungsgruppen
