Evolution der nef-Funktion nach der Übertragung der Immundefizienzviren von natürlich infizierten Affen auf den Menschen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Primatenlentiviren wurden mittlerweile in etwa 40 afrikanischen Affenarten nachgewiesen und SIV-infizierte Schimpansen (oder Gorillas) und Mangaben haben diese mehrfach auf den Menschen übertragen. Lediglich eine dieser zoonotischen Übertragungen (von SIVcpz aus Schimpansen auf den Menschen) die in der ersten Hälfte des letzten Jahrhunderts stattfand und zur Entwickung der HIV-1 M (major) Gruppe führte, ist für die weltweite AIDS- Pandemie verantwortlich. Obwohl auch die Viren in den infizierten Primatenspezies als “Immundefizienzviren“ bezeichnet werden, verursachen sie in den natürlichen Affenwirten meist keine Erkrankung. Im Rahmen des Projektes wurde untersucht, wie sich Immundefizienzviren nach den Speziestransfer von kleinen Affenarten, zunächst auf Schimpansen und Gorillas und anschließend auf den Menschen, verändert haben, um sich an die neuen Wirte anzupassen. Ein weiteres Ziel war es herausfinden, warum die HIV-1 Infektion des Menschen eine chronischen Hyperaktivierung des Immunsystems verursacht, die dazu führt, dass dessen Regenerationskapazität vorzeitig erschöpft ist und es zur Entwicklung von AIDS kommt. Es konnte u.a. gezeigt werden, dass ein bestimmtes virales Eiweiß, dass Nef-Protein, bei HIV-1 die Aktivierung von infizierten T-Zellen verstärkt, bei den meisten SI-Viren dagegen blockiert. Dieser Unterschied könnte ein wichtiger Grund dafür sein, dass Affenimmundefizienzviren ihren natürlichen Wirten meist keinen Schaden zufügen. Weiterhin fanden wir, dass lediglich die HIV-1 M Gruppe, welche weltweit für mehr als 90% aller Infektionen verantwortlich ist, ein voll funktionsfähiges Vpu Protein im Menschen entwickelt hat. Vpu Proteine der nicht-pandemischen HIV-1 Gruppe O (outlier) und der sehr seltenen Gruppe N (non-M, non-O) Stämme waren entweder nicht in der Lage den sogenannten Restriktionsfaktor „Tetherin“ auszuschalten oder den Transport des primären CD4 Rezeptors der HI-Viren zur Zelloberfläche zu verhindern. Somit ist es nur HIV-1 M gelungen, sich nach der Übertragung vom Schimpansen auf den Menschen optimal an den neuen Wirt anzupassen. Dies könnte erklären, warum HIV-1 M hauptsächlich für die AIDS-Pandemie verantwortlich ist.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2006). Nef-mediated suppression of T cell activation was lost in a lentiviral lineage that gave rise to HIV-1. Cell 125:1055-1067
Schindler, M., Münch, J., Kutsch, O., Li, H., Santiago, M.L., Bibollet-Ruche, F., Müller-Trutwin, M.C., Novembre, F.J., Peeters, M., Courgnaud, V., Bailes, E., Roques, P., Sodora, D.L., Silvestri, G., Sharp, P.M., Hahn, B.H., Kirchhoff, F.
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(2007). Nef-mediated Enhancement of Virion Infectivity and Stimulation of Viral Replication are Fundamental Properties of Primate Lentiviruses. J. Virol. 81:13852-13864
Münch, J., Rajan, D., Schindler, M., Rücker, E., Novembre, F.J., Nerrienet, E., Müller-Trutwin, M.C., Peeters, M., Hahn, B.H. and Kirchhoff, F.
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(2008). Inefficient Nef-mediated downmodulation of CD3 and MHC-I correlates with loss of CD4+ T cells in natural SIV infection. PLOS Pathogens:e1000107
Schindler, M., Schmökel, J., Specht, A., Li, H., Münch,J., Khalid, M., Sodora, D.L. Hahn, B.H., Silvestri, G., and Kirchhoff, F.
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(2008). Selective Downmodulation of HLA-A and –B by Nef Alleles from Different Groups of Primate Lentiviruses. Virology 373:229-237
Specht, A., DeGottardi, Q.M., Schindler, M., Hahn, B.H., Evans, D.T. and Kirchhoff, F.
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(2008). Selective Downregulation of Rhesus Macaque and Sooty Mangabey MHC Class I Molecules by Nef Alleles of the SIVsmm/mac and HIV-2 lineage. J. Virol. 82:3139-3146
DeGottardi, Q.M., Specht, A., Kaur, A., Kirchhoff, F. and Evans D.T.
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(2009) Nef proteins from simian immunodeficiency viruses are tetherin antagonists. Cell Host & Microbes 6:54-67
Zhang, F., Wilson, S.J., Langford, W., Virgen, B., Gregory, D., Johnson, M., Munch, J., Kirchhoff, F., Bieniasz, P.D. and Hatziioannou, T.
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(2009) The Inability to Disrupt the Immunological Synapse distinguishes HIV-1 from most other Primate Lentiviruses. J. Clin. Invest. 119:2965-2975
Arhel, N., Clauss, K., Nienhaus, G.U. and Kirchhoff, F.
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(2009). The high virulence of HIV-1: an accident of primate lentiviral evolution? Nat. Rev. Microbiol. 7:467-76
Kirchhoff, F.
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(2009). Towards an AIDS vaccine: Lessons from natural SIV infections of African nonhuman primate hosts. Nat. Med. 15,861-5
Sodora, D.L., Allan, J.S., Apetrei, C., Brenchley, J.M., Douek, D.C., Else, J.G., Estes, J.D., Hahn, B.H., Hirsch, V.M., Kaur, S., Kirchhoff, F., Muller-Trutwin, M., Pandrea, I.V., Schmitz, J.E., and Silvestri, G.
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2009). Tetherin-driven adaptation of Vpu and Nef function and the evolution of pandemic and non-pandemic HIV-1 strains. Cell Host & Microbe 6:409-421
Sauter, D., Schindler, M., Specht, A., Landford, W.N., Münch, J., Kim, K.-J., Votteler, J., Schubert, U., Bibollet-Ruche, F., Keele, B.F., Takehisa, J., Ogando, Y., Ochsenbauer, C., Kappes, J.C., Ayouba, A., Peeters, M., Learn, G., Shaw, G., Sharp, P.M., Bieniasz, P., Hahn, B.H., Hatziioannou, T., and Kirchhoff, F.
