HPLC-MS/Massenspektrometer
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In der Arbeitsgruppe Pharmazeutische/Medizinische Chemie unter der Leitung von Prof. Dr. A. Link wurde das Gerät zur Strukturermittlung, Struktursicherung und Reinheitskontrolle von Syntheseprodukten eingesetzt. Bei der Bereitstellung von Testsubstanzen für das Wirkstoffscreening mit dem Ziel der Auffindung neuer Liganden von ATP/NAD*-Bindungsstellen von Arzneistofflargets konnten so die hohen Anforderungen an die Qualität der Testsubstanzkollektive in zeitgemäßer Art und Weise berücksichtigt werden. Neben den Informationen zur molekularen Struktur der neuen Verbindungen aus verschiedenen Substanzklassen konnte die Abwesenheit von vermuteten Verunreinigungen überprüft werden. Gleichzeitig konnten durch Aufklärung der Struktur unerwarteter Verunreinigungen Syntheseprotokolle so verändert werden, dass Nebenreaktionen zurückgedrängt werden konnten. Im Einzelnen wurden Sammlungen von Adenosinderivate synthetisiert, charakterisiert und fürdie biologische Evaluation im Schweizerischen Tropeninstitut bereitgestellt. In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Christa E. Müller, Bonn, und Prof. Dr. Roland Seifert, Hannover, wurden stabilisierte, fluoreszierende ATP-Analoga hergestellt, isoliert und auf ihre Eignung als molekulare Werkzeuge zur Untersuchung von Adenylylcyclasen untersucht. In Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Manfred Jung, Freiburg, wurde eine neue Klasse von Histondesacetylaseinhibitoren aufgefunden. Die Aufnahme der hoch aufgelösten Massenspektren war die Voraussetzung dafür, diese Arbeiten publizieren zu können. Noch nicht publiziert sind die Arbeiten zur Auffindung neuer Hemmstoffe von RNA-modifizierenden Enzymen in Kooperation mit Prof. Dr. Gerhard Klebe, Marburg. In diesem Projekt konnten umfangreiche Molekülsammlungen erhalten, mittels LC-MS/MS charakterisiert und in einem eigenen Bioassay auf ihre Aktivität geprüft werden, allerdings gelang es bisher nicht, eine aussagekräftige Röntgenkristallstruktur zu erhalten. Ebenfalls noch unveröffentlicht sind Arbeiten zur Auffindung von heterocycllschen Verbindungen, die die Resistenz von Tumorzellen gegen Cisplatin reduzieren sollen. Die im Rahmen dieses Projekts synthetisierten Testsubstanzen wurden ebenfalls mittels des beschafften Geräts analysiert und im Arbeitskreis von Prof. Dr. Patrick Bednarski im Hause auf ihre biologische Aktivität geprüft. In einem Kooperationsprojekt mit einem Partner aus der Pharmaindustrie wird das Gerät zur Aufklärung der Stmktur einer bisher unbekannten Verunreinigung eines Wirkstoffs bzw. eines Fertigarzneimittels eingesetzt. Durch die Arbeitsgruppe Pharmazeutische/Medizinische Chemie unter der Leitung von Prof. Dr. P. J. Bednarski wurde das Gerät zur Identifikation von Metaboliten bzw. Abbau Produkten von potentiellen Antitumormitteln und Analgetika sowie zur Identifikation und Reinheit von diversen Syntheseprodukten, vorwiegend Übergangsmetallkomplexen (Pt, Cu, Co, Zn) genutzt. In der Arbeitsgruppe Pharmazeutische Biologie wurde das Gerät zur Nutzung und Identifizierung von Wirkstoffen in Fraktionen/Extrakten bei der Isolierung aus verschiedenen biologischen Materialien eingesetzt. Neben Massenscreening aktiver Wirkstoffreaktionen aus Pilzen, Cyanobakterien und Pflanzen nach unbekannten Massen entsprechend Datenbankabgleich erfolgte die gezielte Suche und Identifizierung von bekannten Massen in HPLC bzw. Fraktionen, die durch Säulenchromatographie gewonnen wurden. Dem schloss sich die Überprüfung der Reinheit der isolierten Wirkstoffe an.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Balticols A-F, new naphthalenones with antiviral activity from an ascomycetous fungus. Chem. Biodivers. 6, 127-137, 2009
M. Shushni, R. Mentel, U. Lindequist, R. Jansen
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Inhibitors of adenosine consuming prasites through polymer-assisted solution phase synthesis of lipophilic 5'-amido-5'-deoxyadenosine derivatives. Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 1428-1436
Philipp Heidler, Vida Zohrabi-Kalantari, Marcel Kaiser, Reto Brun, Thomas Emmrich, Andreas Link
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Synthesis of a series of N6-substituted adenosines with activity against trypanosomatid parasites. Eur. J. Med. Chem., 2009, 44, 3665-3671
Andreas Link, Philipp Heidler, Marcel Kaiser, Reto Brun
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Deuteromycols A and B, two benzofuranoids from a Red Sea marine-derived Deuteromycete sp. Arch. Pharm. Res. 33 (11), 1729-1733, 2010
M. A. M. Nawwar, S. A. Hussein, N. A. Ahjoub, A. N. Hashim, G. Mernitz, B. Cuypers, M. Linscheid, U. Lindequist
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Inhibitors of Adenosine Consuming Parasites Through Polymer-Assisted N-Acylation of N6-substituted 5'-Amino-5'-deoxyadenosines. Mol. Divers., 2010, 14, 307-320
Vida Zohrabi-Kalantari, Philipp Heidler, Marcel Kaiser, Reto Brun, Christoph Kamper, Andreas Link
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Parallel synthesis of a series of non-functional ATP/NAD-analogues with activity against trypanosomatid parasites. Mol. Divers., 2010, 14, 215-224
Andreas Link, Philipp Heidler, Marcel Kaiser, Reto Brun
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Synthesis of a hydrolytically stable fluorescent-labeled ATP analog as a tool for probing adenylyl cyclases. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20, 232-235
Thomas Emmrich, Ali El-Tayeb, Hesham Taha, Roland Seifert, Christa E. Müller, Andreas Link
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Synthesis and biological activity of splitomicin analogs targeted at human NAD+-dependent histone deacetylases (sirtuins). Bioorg. Med. Chem., 2011, 19
Marcus Freitag, Jörg Schemies, Tim Larsen, Khattab El Gaghlab, Felix Schulz, Tobias Rumpf, Manfred Jung, and Andreas Link
