Mechanismus der Proteinzusammenlagerung und der Peptidbeladung von MHC Klasse II Molekülen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir haben einen bisher nicht bekannten Weg entdeckt, wie MHC Klasse II Untereinheiten zu einem Peptidrezeptor zusamme gelagert werden und beschreiben die Rolle der invarianten Kette für die Qualitätskontrolle der Klasse II Heterodimere. Aus der Vielzahl der möglichen Zusammenlagerungen von allo- und isotypischen Klasse II α and β Ketten führen nur wenige Kombinationen zu funktionsfähigen. Peptidrezeptoren. Durch einen Korrekturmechanismus können nicht zusammen passende MHC Klasse II Heterodimere neu kombiniert werden, sodass funktionsfähige Rezeptoren selektioniert werden. Das Chaperon invariante Kette führt diese Selektion durch. Der Grube-bindende Teil der invarianten Kette, CLIP, fungiert bei dieser Selektion als „Master“ Peptid. Bei der Bindung der invarianten Kette an die α Kette entsteht eine Matrix, an der die β Kette getestet wird, ob sie Peptide binden kann. Bei einer geeigneten Bindung der β Kette kommt anschließend eine Interaktion der WWCII Domäne der β Kette mit Prolin-Lysin Resten der Invarianten Kette zustande. Sofern diese letzte Interaktion nicht zustande kommt, kann die β Kette durch eine besser geeignete β Kette ausgetauscht werden. Mit diesem Modell lässt es sich erklären, wie zueinander passende Klasse II Untereinheiten zueinander finden. Da das Trimer der invarianten Kette drei Bindungsstellen für Klasse II Heterodimere besitzt, ging man bisher davon aus, dass drei Klasse II Heterodimere an das invariante Kette Trimer binden und zusammen einen nonameren Komplex bilden. Wir stellten jedoch fest, dass jeweils nur eine Kopie von α oder β Untereinheiten in diesem Komplex zu finden sind. Deshalb handelt es sich bei dem Klasse II/Ii Oligomer nicht um ein Nonamer, sondern um ein Pentamer. Gewöhnlich entstehen nur MHC Klasse II Peptidrezeptoren, bei denen beide Untereinheiten aus den einheitlichen Isotypen DR, DP oder DQ bestehen. Deshalb war es überraschend, einen Rezeptor zu finden, der sich aus einer DRα und der DPB1*0401 Untereinheit zusammensetzt. Dieses Heterodimer aus gemischten Isotyp Untereinheiten wird auf der Zelloberfläche exprimiert und ist in der Lage, Peptide zu präsentieren. Durch Mutationsanalayse haben wir die Sequenzmotive identifiziert, die die Assoziation von DPβ mit DRα kontrollieren. In der europäischen Bevölkerung tragen die häufigsten DPβ Allotypen dieses Motiv. Der von uns entdeckte neue DRαDPβ Rezeptor ist deshalb bei der überwiegenden Mehrzahl der europäischen Bevölkerung vorhanden. Da das DPβ Allel 0401 in Sub Sahara Ethnien nur vermindert auftritt, steht diese Verteilung in Zusammenhang mit Wanderungsbewegungen und der Entwicklungsgeschichte des modernen Menschen. Möglicherweise brachte dieser neue Klasse II Rezeptor einen Selektionsvorteil für den modernen Menschen in Europa. Virale Peptide können in die Zusammenlagerung von Klasse II Untereinheiten eingreifen. Wir stellten fest, dass das Herpes Simplex Virus Typ 1 kodierte Glykoprotein B (gB) an Klasse II Moleküle bindet. Zunächst vermuteten wir, dass gB in den Zusammenbau der Klasse II Untereinheiten im ER eingreift. Weitere Untersuchungen ergaben jedoch, dass die Interaktion von gB mit Klasse II Molekülen erst in endosomalen Kompartimenten stattfindet, nachdem die invariante Kette vom Komplex abgelöst wurde. Über einen weiteren Mechanismus, nämlich durch Ubiquitinylierung, greift gB in den Sortierungsprozess der Klasse II Moleküle ein. Dabei tritt eine verstärkte exosomale Sekretion auf. Somit ist ein einzelnes virales Protein in der Lage, auf den Klasse II Prozessierungsweg Einfluss zu nehmen und eine virale Evasionsstrategie einzuleiten.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- MHC class II molecules activate NFAT and the ERK group of MAO kinases through distinct signalling pathways. Eur. J. Immunol. 39:1947-1955
Haylett, R.S., Koch, N., Guerini, D., and Rink, L.
- Superantigen-presentation by rat MHC class II molecules RT1.BI and RT1.DI. Immunology. Immunology. 128: 572-581
Dlaske, H., Karaüzüm, H., Monzon-Casanova, E., Rudolf, R., Starick, L., Müller, I., Wildner, G., Diedrichs- Moehring, M., Koch, N., Miyoshi-Akiyama, T., Uchiyama, T., Wonigeit, K., Fleischer, B., Overbeck, S., Rink, L., and Herrmann, T.
- 2005. Assembly of Major Histocompatibility Complex Class II Subunits with Invariant Chain. FEBS Letters. 579: 6055-6059
Neumann, J. and Koch, N.
- 2005. CD83 localization in a recycling compartment of immature human monocyte-derived dendritic cells. Intern. Immunol. 17: 477-487
Klein, E, Koch, S., Borm, B., Neumann, J., Herzog, V., Koch, N., and Bieber, T.
- 2006. A novel domain on HLA-DRβ chain regulates the chaperon role of invariant chain. J. Cell Sci. 119: 4207-4212
Neumann, J., and Koch, N.
- 2006. Circulating, soluble forms of Major Histocompatibility Antigens are not exosome associated. Eur. J. Immunol. 36: 2875-2884
P. A. MacKay, S. LeipundGut-Landmann, N. Koch, A. C. Dunn, W. Reith, R. W. Jack, A. D. McLellan
- 2007. A revised model for invariant chain-mediated assembly of Major Histocompatibility Complex class II Assembly and Isotype Pairing. TiBS 32: 532-537
Koch, N., McLellan, A.D. and Neumann, J.
- 2007. Detection of Aberrant Assembly of DM with MHC Class II Subunits in the Absence of Invariant Chain. Intern. Immunol. 19: 31-39
Neumann, J. König, A. and Koch, N.
- 2008. Induction of exosome release in primary B cells stimulated via CD40 and the IL-4 receptor. J. Immunol.180: 8146-8152
Saunderson, S.C., Schuberth, P.C., Dunn, A.C., Miller, L., Hock, B.D., MacKay, P.A., Koch, N., Jack, R.W. and McLellan, A.D.
- 2008. Pancreas carcinoma antigen fused to invariant chain elicits T cell response and tumor growth inhibition. Pancreas 37: 321-327
Nagaraj S., Neumann, J., Winzen, B., Frank, S., Ziske, C., Sievers, E., Koch, N. and Schmidt-Wolf, G.H.
- 2009. A new monoclonal antibody recognizing a linear determinat on the HLA-DRα chain N-terminus. Hybridoma. 28: 423-429
Ting, Y.T., Temme, S., Koch, N., and McLellan, A.D.
- 2009. Tryptophan deprivation induces inhibitory receptors ILT3 and ILT4 on dendritic cells favoring the induction of human CD4+CD25+Foxp3+ T regulatory cells. J. Immunol. 183: 145- 154
Manuela Brenk, Marina Scheler, Susanne Koch, Jürgen Neumann, Osamu Takikawa, Georg Häcker, Thomas Bieber, and Dagmar von Bubnoff
- 2010. The Herpes Simplex Virus-1 encoded Glycoprotein B Diverts HLA-DR into the Exosome Pathway. J. Immunol. 184: 236-243
Temme S., A.-M. Eis-Hübinger, A.D. McLellan, and N. Koch
- 2011. Stoichiometry of HLA Class II-Invariant Chain Oligomers. PLoS ONE 6(2): e17257
Koch, N., Zacharias, M., König, A., Temme, S., Neumann, J., and Springer, S.
(Siehe online unter https://doi.org/10.1371/journal.pone.0017257) - Assembly of Matched Alpha/Beta Subunits to HLA Class II Peptide Receptors. Springer Verlag
Temme, S., Kämper, N. and Koch, N.
