Mechanismus der Proteinzusammenlagerung und der Peptidbeladung von MHC Klasse II Molekülen
Final Report Abstract
Wir haben einen bisher nicht bekannten Weg entdeckt, wie MHC Klasse II Untereinheiten zu einem Peptidrezeptor zusamme gelagert werden und beschreiben die Rolle der invarianten Kette für die Qualitätskontrolle der Klasse II Heterodimere. Aus der Vielzahl der möglichen Zusammenlagerungen von allo- und isotypischen Klasse II α and β Ketten führen nur wenige Kombinationen zu funktionsfähigen. Peptidrezeptoren. Durch einen Korrekturmechanismus können nicht zusammen passende MHC Klasse II Heterodimere neu kombiniert werden, sodass funktionsfähige Rezeptoren selektioniert werden. Das Chaperon invariante Kette führt diese Selektion durch. Der Grube-bindende Teil der invarianten Kette, CLIP, fungiert bei dieser Selektion als „Master“ Peptid. Bei der Bindung der invarianten Kette an die α Kette entsteht eine Matrix, an der die β Kette getestet wird, ob sie Peptide binden kann. Bei einer geeigneten Bindung der β Kette kommt anschließend eine Interaktion der WWCII Domäne der β Kette mit Prolin-Lysin Resten der Invarianten Kette zustande. Sofern diese letzte Interaktion nicht zustande kommt, kann die β Kette durch eine besser geeignete β Kette ausgetauscht werden. Mit diesem Modell lässt es sich erklären, wie zueinander passende Klasse II Untereinheiten zueinander finden. Da das Trimer der invarianten Kette drei Bindungsstellen für Klasse II Heterodimere besitzt, ging man bisher davon aus, dass drei Klasse II Heterodimere an das invariante Kette Trimer binden und zusammen einen nonameren Komplex bilden. Wir stellten jedoch fest, dass jeweils nur eine Kopie von α oder β Untereinheiten in diesem Komplex zu finden sind. Deshalb handelt es sich bei dem Klasse II/Ii Oligomer nicht um ein Nonamer, sondern um ein Pentamer. Gewöhnlich entstehen nur MHC Klasse II Peptidrezeptoren, bei denen beide Untereinheiten aus den einheitlichen Isotypen DR, DP oder DQ bestehen. Deshalb war es überraschend, einen Rezeptor zu finden, der sich aus einer DRα und der DPB1*0401 Untereinheit zusammensetzt. Dieses Heterodimer aus gemischten Isotyp Untereinheiten wird auf der Zelloberfläche exprimiert und ist in der Lage, Peptide zu präsentieren. Durch Mutationsanalayse haben wir die Sequenzmotive identifiziert, die die Assoziation von DPβ mit DRα kontrollieren. In der europäischen Bevölkerung tragen die häufigsten DPβ Allotypen dieses Motiv. Der von uns entdeckte neue DRαDPβ Rezeptor ist deshalb bei der überwiegenden Mehrzahl der europäischen Bevölkerung vorhanden. Da das DPβ Allel 0401 in Sub Sahara Ethnien nur vermindert auftritt, steht diese Verteilung in Zusammenhang mit Wanderungsbewegungen und der Entwicklungsgeschichte des modernen Menschen. Möglicherweise brachte dieser neue Klasse II Rezeptor einen Selektionsvorteil für den modernen Menschen in Europa. Virale Peptide können in die Zusammenlagerung von Klasse II Untereinheiten eingreifen. Wir stellten fest, dass das Herpes Simplex Virus Typ 1 kodierte Glykoprotein B (gB) an Klasse II Moleküle bindet. Zunächst vermuteten wir, dass gB in den Zusammenbau der Klasse II Untereinheiten im ER eingreift. Weitere Untersuchungen ergaben jedoch, dass die Interaktion von gB mit Klasse II Molekülen erst in endosomalen Kompartimenten stattfindet, nachdem die invariante Kette vom Komplex abgelöst wurde. Über einen weiteren Mechanismus, nämlich durch Ubiquitinylierung, greift gB in den Sortierungsprozess der Klasse II Moleküle ein. Dabei tritt eine verstärkte exosomale Sekretion auf. Somit ist ein einzelnes virales Protein in der Lage, auf den Klasse II Prozessierungsweg Einfluss zu nehmen und eine virale Evasionsstrategie einzuleiten.
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