Interaktionen und biologische Funktionen des CaT-L-(TRP V 6)- Kalziumkanalproteins
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die Proteine der TRP lonenkanäle bilden eine relativ heterogene Familie bezüglich ihrer Aminosäuresequenz und Funktion. Meine Arbeitsgruppe befasst sich mit der Funktion einzelner Strukturmerkmale und vergleicht u.a. zwei Mitglieder unterschiedlicher Unterklassen (TRPV6 und TRPM8) bezüglich ihres molekularen Aufbaus, Regulation und Oberflächenexpression. Der sehr Kalziumselektive TRPV6 lonenkanal aus Mensch wird verstärkt in exokrinem Pankreas, in Trophoblasten der Plazenta, in Epithelzellen des Dünndarms, in Speicheldrüsenzellen und in malignen Zellen z.B. des Prostatakarzinoms exprimiert. Vermutlich ist er sowohl an der Kalziumaufhahme aus dem Darm als auch an der Kalziumabhängigen Sekretion bestimmter exokriner Zellen beteiligt. TRPM8 lonenkanäle werden vor allem in sensorischen Neuronen der Hinterhornganglien und Trigeminalneuronen exprimiert und sind für unsere Empfindung von Kälte (< 28 C) und ätherischen Ölen (z.B. Menthol) verantwortlich. Gerade die Tatsache dass TRPV6, aber auch TRPM8 in verschiedenen invasiv wachsenden Tumor Stadien besonders stark exprimiert werden, machen sie zu wichtigen Kandidaten für eine mögliche pharmakologische Intervention und es ist hier besonders wichtig die Regulation der Funktion und Oberflächenexpression zu verstehen. Wir haben in der durch die DFG geforderten Periode wichtige Beiträge zu dem molekularen Aufbau dieser zwei Kanäle geleistet. Hierbei konnten wir in der vergleichenden Studie zwischen TRPV6 und TRPM8 zeigen, dass die Ankyrin Domänen, die bei TRPV Kanälen, nicht aber bei TRPM8 Kanälen vorkommen, eine wichtige Rolle für die Bildung funktioneller TRPV6 Tetramere spielen. Innerhalb der Unterfamilie der TRPM Kanäle spielt die im intrazellulären C-terminus gelegene coiled-coil Domäne eine wichtige Rolle für die Assemblierung funktioneller tetramerer Kanäle. N-Glykosilierung von TRPM8 faszilitiert dessen Transport und Multimerisierung, ist aber nicht essentiell für die Expression funktioneller Kanäle. Die sehr diverse Familie der TRP lonenkanäle unterscheidet sich trotz einiger konservierter Sequenzen stark hinsichtlich intrazellulärer Sequenzdomänen die für den molekularen Aufbau funktioneller Kanäle wichtig sind. Auch innerhalb einer Unterfamilie gibt es noch Unterschiede bezüglich der Relevanz dieser Domänen für die Funktion. Erstmals wurde eine Funktion für die Ankyrin Domänen der TRP Kanäle beschrieben.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2004): Ca2+- selective TRPV channel architecture and function require a specific ankyrin repeat. JBiol Chem., 279, 34456-63
Erler I, Himet D, Wissenbach U, Flockerzi V, Niemeyer BA
- (2004): TRP channels as potential drug targets. Biol Cell, 96: 47-54
Wissenbach U, Niemeyer BA, Flockerzi V
- (2004): TRPV6 and prostate cancer: cancer growth beyond the prostate correlates with increased TRPV6 Ca2+ channel expression. Biochem Biophys Res Commun., 322, 1359-63
Wissenbach U, Niemeyer B, Himmerkus N, Fixemer T, Bonkhoff H, Flockerzi V
- (2005): Structure-function analysis of TRPV channels. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 371, 285-94
Niemeyer BA
- (2006): Trafficking and Assembly of the cold-sensitive TRPM8 channel. J Biol Chem., 281, 38396-404
Erler L, Al-Ansary D, Wissenbach U, Wagner TFJ, Flockerzi V, Niemeyer BA
- (2006): TRPV6 potentiates calcium-dependent cell proliferation. Cell Calcium, 39:163-73
Schwarz EC, Wissenbach U, Niemeyer BA, Strauß B, Philipp S, Flockerzi V, Hoth M
- (2007): TRPV6. Handbook of experimental Pharmacology, HEP (2007) 179:219-232
Wissenbach, U and Niemeyer, BA
