Funktion des Zink finger Proteins Gfi-1 in der frühen Hämatopoese und bei der Differenzierung zu Effektorzellen des Immunsystems
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Wir konnten in diesem Projekt zum einen die zellbiologischen und molekularbiologischen Ereignisse charakterisieren, die nach Stimulierung mit Antigen in T-Zellen Gfi1 defizienter Mäuse anders als in wild Typ Tieren ablaufen. Unsere Untersuchungen kamen zu dem überraschenden Ergebnis, dass sich CD4 und CD8 positive T-Zellen aus Gfi1 defizienten Tieren in vivo und in vitro unterschiedlich verhalten. So konnte ein klarer Defekt in der Antigen Antwort in beiden Zelltypen unter Zellkulturbedingungen nachgewiesen werden. In vivo zeigten aber nur CD4 positive T- Zellen Gfi1 defizienter Mäuse einen Defekt, während CD8 positive T-Zellen auch ohne Gfi1 funktionell waren. Um diesem Phänomen auf die Spur zu kommen, und die Funktionalität von CD8 positiven T-Zellen weiter zu testen, haben wir in Zusammenarbeit mit dem Institut für Virologie, Universitätsklinikum Essen, Gfi1 defiziente Mäuse mit Retroviren vom Friend Typ infiziert. Diese Infektion verläuft chronisch und erlaubte es, alle mit einer Virusinfektion einhergehenden Aktivitäten CD8 positiver T-Zellen direkt in vivo zu studieren und Gfi1 defiziente CD8 T-Zellen mit wild Typ Zellen unter diesen Bedingungen zu vergleichen. Wir konnten aus diesen Experimenten eine Reihe wichtiger Erkenntnisse über die Funktion von CD8 T-Zellen und vor allem über die Bildung von Gedächtnis T-Zellen gewinnen. Neben diesem Experimenten konnten wir mittels DNA Mikroarray Technologie eine Reihe neuer potentieller Gfi1 Zielgene identifiziert, die in T-Zellen während der Antigen Stimulation reguliert werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- Auxiliary splice factor U2AF26 and the transcription factor Gfi1 directly cooperate in the regulation of CD45 alternative splicing. Nature Immunology, 2006, Aug;7(8):859-67
Heyd F, ten Dam G and Möröy T
- Differential impact of the transcriptional repressor Gfi1 on mature CD4+ and CD8+ T-lymphocyte function. Eur. J. Immunol, 2007, 37(12):3551-63
Pargmann D, Yücel R, Kosan C, Saba I, Klein-Hitpass L, Schimmer S, Heyd F, Dittmer U and Möröy T.
- The impact of alternative splicing in vivo: mouse models show the way. RNA, 2007, Aug;13(8):1155-71
Möröy T and Heyd F
- Differential isoform expression and interaction with the P32 regulatory protein controls the subcellular localization of the splicing factor U2AF26. J. Biol Chem., 2008, Jul 11;283(28):19636-19645
Heyd F, Carmo-Fonseca, M and Möröy, T.
