Immuntherapie im murinen Kolonkarzinom-Modell: Protektion gegen Chemotherapie-Toxizität durch Toll-like-Rezeptor-Liganden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Die vorliegende Arbeit im Mausmodell beschreibt die Wirkung von CpG-Oligonukleotiden als Toll-like Rezeptor 9-Liganden, um die Toxizität einer Chemotherapie zu reduzieren. Zudem haben wir gezeigt, dass RNA-Oligonukleotide über die Aktivierung des Toll-like Rezeptor 7 antitumoral wirken. Neben der hier gezeigten immunstimulatorischen Aktivität kurzer RNA-Sequenzen ist deren suppressive Wirkung in der RNA-Interferenz bekannt, der sequenzspezifischen Hemmung der Genexpression eines Proteins durch ein Doppelstrang-RNA-Molekül identischer Sequenz. Dieses biologische Prinzip wird durch kurzkettige interferierende RNA-Moleküle (small interfering RNA, siRNA) vermittelt. Durch die Kombination dieser zwei Wirkprinzipien von RNA (Immunstimulation und Gen-Knockdown) steht ein Spektrum neuer, funktionell unterschiedlicher Immunmodulatoren zur Verfügung, das in therapeutischen Ansätzen getestet werden kann.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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CpG oligonucleotides protect against toxicity of 5-fluorouracil. 1st joint meeting of European National Societies of Immunology, September 2006
S. Schreiber, J. Diebold, N. Sandholzer, S. Endres, C. Bourquin
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TLR9 ligands in tumour models. Workshop of the Paul-Martini-Foundation, Bonn 2006
S Endres, S Schreiber, S Beck, G Hartmann, C Bourquin
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Toll-like receptor-based drug development. Drug Research. Editio Cantor Verlag, Aulendorf
G. Hartmann, S. Endres, P.C. Scriba
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CpG oligonucleotides counteract 5-fluorouracil-mediated adverse effects on myeloid cells. 5th International meeting on dendritic cell vaccination, Bamberg, July 2007
S. Schreiber, J. Diebold, C. Wurzenberger, N. Sandholzer, S. Endres, C. Bourquin
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Immunostimulatory RNA oligonucleotides trigger an antigen-specific cytoxic T cell and IgG2a response. Blood 2007; 109: 2953-60
Bourquin C, Schmid L, Hornung V, Wurzenberger C, Anz D, Sandholzer N, Schreiber S, Voelkl A, Hartmann G, Endres S
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Delivery by cationic gelatin nanoparticles strongly increases the immunostimulatory effects of CpG Oligonucleotides. Pharmaceutical Research 2008; 25:551-62
Zwiorek K, Bourquin C, Battiany J, Winter G, Endres S, Hartmann G, Coester C
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Targeting CpG oligonucleotides to the lymph node by nanoparticels elicits efficient antitumoral immunity. Journal of Immunology 2008; 1;181:2990-8
Bourquin C, Anz D, Zwioreck K, Lanz AL, Fuchs S, Weigel S, Wurzenberger C, von der Borch P, Golic M, Winter G, Endres S
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Therapeutic anti-tumor efficacy of 5´-triphosphate-siRNA depends on simultaneous genesilencing and immuno-stimulatory activity. Nature Medicine 2008; 14:1256-63
Poeck H, Besch R, Maihoefer C, Renn M, Tormo D, Morskaya S S, Kirschnek S, Gaffal E, Landsberg J, Hellmuth J, Schmidt A, Anz D, Bscheider M, Schwerd T, Berking C, Bourquin C, Kalinke U, Kremmer E, Kato H, Akira S, Meyers R, Häcker G, Neuenhahn M, Busch D H, Rothenfusser S, Prinz M, Hornung V, Endres S, Tüting T, Hartmann G
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Immunostimulatory RNA oligonucleotides induce an effective antitumoral NK cell response through TLR7. Journal of Immunology 2009; 183:6078-86
Bourquin C, Schmidt L, Lanz AL, Storch B, Wurzernberger C, Anz D, Berger M, Poeck H, Hartmann G, Hornung V, Endres S
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Short-term activation induces multifunctional dendritic cells that generate potent antitumor T-cell responses in vivo. Cancer Immunology Immunotherapy 2009; 58:901-13
Wurzenberger C, Kölzer HV, Schreiber S , Anz D, Vollmar AM, Schnurr M, Endres S, Bourquin C
