Kontrolle von Zellwachstum und Proliferation durch c-myc Zielgene: Untersuchung der Gene für die Ribosomenbiogenese

• Antragsteller: Professor Dr. Dirk Eick
• Fachliche Zuordnung: Zellbiologie
• Förderung: Förderung von 2002 bis 2010
• Projektkennung: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5392244

• Erstellungsjahr: 2010

Zusammenfassung der Projektergebnisse

Die deregulierte Expression des c-myc Gens ist für die Entwicklung einer Vielzahl von Tumoren kritisch. Das c-myc Gen kodiert einen Transkriptionsfaktor (Myc), der verschiedene Klassen von Zielgenen aktiviert und reprimiert. Eine prominente Klasse von Zielgenen besteht aus >60 Genen mit nukleolärer Funktion, von denen viele für die Ribosomenbiogenese benötigt werden. Fokus unserer Untersuchungen war die Frage, wie nukleoläre Zielgene des c-myc Gens Ribosomenbiogenese und Zellzykluskontrolle koppeln. Wir beschreiben einen neuen Komplex aus drei Proteinen, die durch die Myc-Zielgene pes1, bop1 und wdr12 kodiert werden. Dieser Komplex, den wir PeBoW-Komplex genannt haben, hat eine essentielle Rolle in der korrekten Prozessierung der ribosomalen 28S RNA. Die konditionale Expression von dominant-negativen pes1, bop1 und wdr12 Mutanten, aber auch der Knockdown der Gene durch siRNA Technologie induziert den Tumorsuppressor p53 und blockiert reversibel die Zellproliferation. Weitere Untersuchungen ergaben, dass auch die Hemmung der Synthese der kleinen ribosomalen Untereinheit zur Induktion von p53 führt. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine funktionierende Ribosomenbiogenese für die Inaktivierung von p53 und das Fortschreitens des Zellzyklus essentiell ist.

Projektbezogene Publikationen (Auswahl)

• (2001) Myc/Max/Mad regulate the frequency but not the duration of productive cell cycles. EMBO Reports, 2, 1125-1132
  Hölzel, M., Kohlhuber, F., Schlosser, I., Hölzel, D., Lüscher, B., and Eick, D.
  
• (2001) The transcriptional program of a human B cell line in response to Myc. Nucleic Acids Res. 29, 397-406
  Schuhmacher, M., Kohlhuber, F., Hölzel, M., Kaiser, C., Burtscher, H., Jarsch, M., Bornkamm, G.W., Laux, G., Polack, A., Weidle, U.H., and Eick, D.
  
• (2003) A role of c-Myc in the regulation of ribosomal RNA processing. Nucleic Acids Research 31, 6148-6156
  Schlosser, I., Hölzel, M., Mürnseer, M., Burtscher, H., Weidle, U.H., and Eick, D.
  
• (2005) Dissection of transcriptional programmes in response to serum and c-Myc in a human B cell line. Oncogene 24, 520-524
  Schlosser, I., Hölzel, M., Hoffmann, R., Burtscher, H., Kohlhuber, F., Schuhmacher, M., Chapman, R., Weidle, U.H., and Eick, D.
  
• (2005) Mammalian WDR12 is a novel member of the Pes1-Bop1 complex and required for ribosome biogenesis and cell proliferation. J. Cell Biol. 170, 367-378
  Hölzel, M., Rohrmoser, M., Schlee, M., Grimm, M., Harasim, T., Malamoussi, A., Gruber-Eber, A., Kremmer, E., Hiddemann, W., Bornkamm, G.W. and Eick, D.
  
• (2006) Dominant-negative Pes1 mutants inhibit ribosomal RNA processing and cell proliferation via incorporation into the PeBoW complex. Nucleic Acids Research 34, 3030-3043
  Grimm, T., Hölzel., Rohrmoser, M., Harasim, T., Malamoussi, A., Gruber-Eber, A., Kremmer, E., and Eick, D.
  
• (2006) Selective inhibition of c-Myc/Max dimerization and DNA binding by small molecules. Chemistry & Biology 13, 745-751
  Kiessling, A., Hollis, A., Sperl, B., Eick, D., and Berg, T.
  
• (2007) c-MYC activation impairs the NF-?B and the interferon response in conditional B cell systems: implications for the pathogenesis of Burkitt´s lymphoma. Int. J. Cancer 120, 1387-1895
  Schlee, M., Hölzel, M., Bernard, S., Mailhammer, R., Schuhmacher, M., Eick, D., Marinkovic, D., Wirth, T., Rosenwald, A., Staudt, L.M., Eilers, M., Baran-Marszak, F., Fagard, R., Feuillard, J., Laux, G., and Bornkamm, G.W.
  
• (2007) Interdependency of Pes1, Bop1, and WDR12 controls the assembly of the PeBoW-complex required for maturation of the large ribosomal subunit. Mol Cell Biol. 27, 3682-3694
  Rohrmoser, M., Hölzel, M., Grimm, T., Malamoussi, A., Harasim, T., Orban, M., Gruber- Eber, A., Kremmer, E., and Eick, D.
  
• (2007) Rapid knock-down-knock-in system for mammalian cells. Nucleic Acids Research, 35, e17
  Hölzel, M., Rohrmoser, M., Orban, M., Hömig, C., Harasim, T., Malamoussi, A., Gruber- Eber, A., Heissmeyer, V., Bornkamm, G.W. and Eick, D.
  
• (2007) The BRCT domain of mammalian Pes1 is crucial for nucleolar localization and rRNA processing. Nucleic Acids Research 35, 789-800
  Hölzel, M., Rohrmoser, M., Grimm, T., Malamoussi, A., Harasim, T., Gruber-Eber, A., Kremmer, E., and Eick, D.
  
• (2008) The nucleolar SUMO-specific protease SENP3 reverses SUMO modification of nucleophosmin and is required for rRNA processing. EMBO Reports 9, 273-279
  Haindl, M., Harasim, T., Eick, D. and Müller, S.
  
• Chemotherapeutic drugs inhibit ribosome biogenesis at various levels. J. Biol. Chem.
  Burger, K., Mühl, B., Harasim, T., Rohrmoser, M., Malamoussi, A., Orban, M., Kellner, M., Gruber-Eber, A., Kremmer, E., Hölzel, M. and Eick, D
  
• Defects in 18S and 28S rRNA processing activate the p53 pathway. J. Biol. Chem.
  Hölzel, M., Orban, M., Hochstatter, J., Rohrmoser, M., Harasim, T., Malamoussi, A., Kremmer, E., Längst, G., and Eick, D