Die Bedeutung von Polymorphismen des Glucocorticoid-Rezeptors für die Regulation der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse aus psychobiologischer Perspektive
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Für die Stressregulation des Körpers ist die so genannte Hypothalamus-Hypophysen- Nebennierenrinden-Achse (HHNA) von großer Bedeutung und dauerhafte Störungen dieses neuroendokrinen Systems sind mit einer Reihe psychischer und psychosomatischer Störungen assoziiert. Grundlegender Gegenstand des abgeschlossenen Projektes war die bisher selten gestellte Frage, ob genetische Faktoren die individuelle HHNA Regulation beeinflussen und ob diese auch für die individuelle Vulnerabilität für stressbezogene Erkrankungen mitverantwortlich sein können. Hierzu haben wir einen molekulargenetischen Ansatz gewählt und uns auf zwei Gene konzentriert, die für die HHNA von zentraler Bedeutung sind: die Gene für den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) sowie den Mineralocorticoid-Rezeptor (MR). Unter anderem werden alle Effekte des HHNA „Endhormons“ Cortisol über diese beiden Rezeptoren vermittelt. Eine Gruppe von 600 gesunden Frauen und Männern wurden zunächst auf häufig in der Population vorkommende Varianten dieser Gene (so genannte Polymorphismen) getestet und anschließend wurden genotypbasiert etwa 200 Probanden für eine intensive psychobiologische Charakterisierung ausgewählt. Tatsächlich konnten wir feststellen, dass sich gesunde Probanden in Abhängigkeit von ihrem GR bzw. MR Genotyp u.a. in ihrer Cortisolreaktion auf akuten psychischen Stress unterschieden, in der Sensitivität der HHNA Rückmeldeschleifen, in bestimmten Indikatoren der Zielgewebesensitivität für ein Cortisolsignal sowie in Arbeitsgedächtnis-Leistungen. Ein in dieser Deutlichkeit sehr überraschender Befund war, dass die Mehrzahl der beobachteten Assoziationen zwischen Genotypen und HHNA bezogenen Phänotypen bei Frauen und Männern unterschiedlich oder sogar völlig gegensätzlich ausfielen. Als mögliche Ursache solcher Geschlecht-Genotyp-Interaktionen in der Stressregulation kommen die komplexen Wirkungen der Sexualsteroide in Frage, welche zu unterschiedlichen zellulären hormonellen Milieus bei Männern und Frauen führen und so die Penetranz und Expressivität einer Reihe von Phänotypen beeinflussen können. In diesem Zusammenhang erscheint bemerkenswert, dass das Geschlecht eines Menschen ganz allgemein zu den wichtigsten Prädiktoren individueller Gesundheit zählt und dass sich die Auftretenshäufigkeit der meisten stressbezogenen Erkrankungen (z.B. kardiovaskuläre Erkrankungen und Depression) deutlich bei Männern und Frauen unterscheidet. Insgesamt haben wir in unserem Forschungsprojekt sowie den dazugehörigen Vorarbeiten erstmals nachgewiesen, dass GR und MR Genvarianten, die in der Normalbevölkerung häufig vorkommen, mit der endokrinen Stressregulation assoziiert sein können. Klinische Studien, in denen signifikante Assoziationen zwischen Depression und den gleichen GR Genvarianten gefunden wurden, betonen die Relevanz unserer Befunde. Möglicherweise tragen die modulatorischen Effekte dieser Genvarianten auch zur geschlechtsspezifischen Prävalenz stressbezogener Erkrankungen bei.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
- (2006). A common polymorphism in the mineralocorticoid receptor modulates stress responsiveness. J Clin Endocrinol Metab, 91 (12), 5083-5089
DeRijk, R., Wüst, S., Meijer, O. C., Zennaro, M. C., Federenko, I. S., Hellhammer, D. H., Giacchetti, G., Vreugdenhil, E., Zitman, F. G. & de Kloet, E. R.
- (2007). Cortisol and ACTH responses to psychosocial stress are modulated by corticosteroid binding globulin levels. Psychoneuroendocrinology, 32, 1153-1157
Kumsta, R., Entringer, S., Hellhammer, D. H. & Wüst, S.
- (2007). Sex specific associations between common glucocorticoid receptor gene variants and hypothalamus-pituitary-adrenal axis responses to psychosocial stress. Biological Psychiatry, 62(8), 863-869
Kumsta, R., Entringer, S., Koper, J. W., van Rossum, E. F. C., Hellhammer, D. H. & Wüst, S.
- (2008). Characterization of a glucocorticoid receptor gene (GR, NR3C1) promoter polymorphism reveals functionality and extends a haplotype with putative clinical relevance. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet.
Kumsta, R., Moser, D., Streit, F., Koper, J.W., Meyer, J. & Wüst, S.
- (2008). Cross-correlation functions demonstrate offset effects in the covariance of endocrine and subjective-psychological responses to a pharmacological challenge test and a psychosocial laboratory stressor. Psychosom Med, 70(7), 787-796
Schlotz, W., Kumsta, R., Layes I., Entringer, S., Jones, A., Hellhammer, D.H. & Wüst, S.
- (2008). G72 is associated with both major depression and neuroticism in large population-based samples from Germany. The Am J Psychiat, 165 (6), 753-762
Rietschel, M., Beckmann, L., Strohmaier, J., Georgi, A., Karpushova, A., Schirmbeck, F., Boesshenz, K., Schmal, C., Bürger, C., Abou Jamra, R., Schumacher, J., Höfels, S., Kumsta, R., Entringer, S., Krug, A., Markov, V., Propping, P., Wüst, S., Kircher, T., Nöthen, M.M., Cichon, S. & Schulze, T.G.
- (2008). Glucocorticoid Sensitivity of Different Target Tissues is Associated with Glucocorticoid Receptor Gene (NR3C1) Polymorphisms. Biol Psychol, 79, 179- 184
Kumsta, R., Entringer, S., Koper, J. W., van Rossum, E. F. C., Hellhammer, D. H. & Wüst, S.
- (2008). Influence of prenatal psychosocial stress on cytokine production in adult women. Dev Psychobiol, 50(6), 579-587
Entringer, S., Kumsta, R., Nelson, E. L., Hellhammer, D. H., Wadhwa, P. & Wüst, S.
- (2008). Prenatal stress is associated with insulin resistance in young adults. Am J Obstet Gynecol, 199, 498 e491-497
Entringer, S., Wüst, S., Kumsta, R., Layes, I., Nelson, E. L., Hellhammer, D. H. & Wadhwa, P.
- (2009). Prenatal exposure to maternal psychosocial stress and HPA axis regulation in young adults. Hormones & Behavior, 55, 292-298
Entringer, S., Kumsta, R., Hellhammer, D. H., Wadhwa, P. & Wüst, S.
- (2009). Sex-specific association between the 5HTT gene-linked polymorphic region and basal cortisol secretion. Psychoneuroendocrinology, 34, 972-982
Wüst, S., Kumsta, R., Treutlein, J., Frank, J., Entringer, S., Schulze, T.G. & Rietschel, M.
