Molecular mechanisms of secretase inhibition

• Applicant: Professor Dr. Boris Schmidt
• Subject Area: Molecular Biology and Physiology of Neurons and Glial Cells
• Term: from 2002 to 2007
• Project identifier: Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Project number 5394574

Alzheimer Demenz ist eine weit verbreitete, verheerende Krankheit. Sie beraubt die Betroffenen ihrer elementaren humanen Fähigkeit zu Erinnern und zu Verstehen. Der beobachtete neuronale Zellverlust wird stets durch Ablagerungen der Amyloid b-Peptid (Ab)-Aggregate begleitet. Voraussetzung für erfolgreiche kausale Therapien ist das detaillierte Verständnis der Ab Bildung und Ablagerung. Entscheidende Funktionen tragen die identifizierte Aspartylprotease b-Sekretase (BACE) und die Preseniline (PS). Ziel der beantragten Arbeiten ist der Nachweis der Preseniline als Aspartylproteasen, die Charakterisierung ihrer aktiven Substratkomplexe, sowie die selektive Inhibition der Proteasen BACE und PS durch peptidische und neue, nichtpeptidische Strukturen. Hierzu werden Affinitätskonstrukte für die Isolation und Aufreinigung aktiver PS-Komplexe, sowie markierte Inhibitoren für Markierungsexperimente dargestellt. Parallel zu diesen Arbeiten dienen bekannte, jedoch unveröffentlichte Struktur-Aktivitäts-Beziehungen für das Design und die multiparallele Synthese neuartiger, "drug-like" Inhibitoren.

• DFG Programme: Priority Programmes
• Subproject of: SPP 1085: Cellular Mechanisms of Alzheimer's Disease
• Participating Person: Dr. Michael Willem