Biologische Funktion und Signaltransduktion von EDG-Rezeptoren in dendritischen Zellen
Zusammenfassung der Projektergebnisse
In den letzten Jahren identifizierte meine Arbeitgruppe mehrere Chemotaxine für unreife DCs wie Histamin, den Ceramidmetaboliten Sphingosin-1-phosphat, die Nukleotide ATP, ADP und das Nukleosid Adenosin. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass auch der sPLA2-Metabolit Lysophosphatidsäure, Serotonin und die Nukleotide UTP sowie UDP als Chemotaxine für undifferenzierte DCs wirken. Die angeführten Substanzen sind typische Sekretionsprodukte von aktivierten Mastzellen und/oder Blutplättchen. Wie alle anderen bereits bekannten Chemotaxine für DCs aktivieren die identifizierten Substanzen Gi Proteingekoppelte Rezeptoren und stimulieren Migrations-assozierte Signaltransduktionswege, wie die zytosolische Ca2+-Mobilisation und den Aktinzytoskelettumbau. Sphingosin-1-phosphat, Lysophosphatidsäure und Serotonin binden aber auch an Gs Protein-gekoppelte Rezeptoren in DCs und stimuliert durch Aktivierung der Adenylylcyclase die Bildung des intrazellulären Botenstoffs cAMP. Bei zellbiologischen Untersuchungen stellten wir fest, dass der cAMP-Signalweg während der finalen Ausreifung von DC die Sekretion von IL-12 inhibiert und die Bildung von IL-10 induziert. Eine Konsequenz dieser veränderten Zytokinsekretion war, dass reife DC in Cokulturexperimenten mit naiven T-Zellen ihre Th1-Induzierungskapazität verloren und die Balance in Richtung zellulärer Th2-Antwort verändert wurde. Aufgrund dieser Daten kann man annehmen, dass die Chemotaxine nicht nur die Lokalisation der DC regulieren, sondern auch den Typ der nachgeschalteten Immunitätslage. Aufgrund dieser Daten kann man heute die Pathophysiologie von Th2-domierten allergischen Reaktionen besser verstehen. Zudem sind sie eine aussichtsreiche Grundlage für die Entwicklung von neuen Therapie Strategien im Rahmen der Immunmodulation. Ferner konnten wir nachweisen, dass Lysophosphatidsäure auch auf eosinophile Granulozyten eine aktivierende und chemotaktische Wirkung hat. Somit konnte von uns erstmals LPA eine bisher unbekannte Rolle bei der Pathogenese eosinophiler Entzündungsprozesse zugeordnet werden.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2002). The influence of lysophosphatidic acid on the functions of human dendritic cells. J Immunol 169, 4129-4135
Panther, E., Idzko, M., Corinti, S., Ferrari, D., Herouy, Y., Mockenhaupt, M., Dichmann, S., Gebicke-Haerter, P., Di Virgilio, F., Girolomoni, G. & Norgauer, J.
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(2004). Characterization of the biological activities of uridine diphosphate in human dendritic cells: Influence on chemotaxis and CXCL8 release. J Cell Physiol 201, 286-293
Idzko, M., Panther, E., Sorichter, S., Herouy, Y., Berod, L., Geissler, M., Mockenhaupt, M., Elsner, P., Girolomoni, G. & Norgauer, J.
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(2004). Distinct effects of sphingosine-1-phosphate, lysophosphatidic acid and histamine in human and mouse dendritic cells. Int J Mol Med 13, 203-209
Renkl, A., Berod, L., Mockenhaupt, M., Idzko, M., Panther, E., Termeer, C., Eisner, P., Huber, M. & Norgauer, J.
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(2004). HI histamine receptor mediates inflammatory responses in human keratinocytes. J Allergy Clin Immunol 114, 1176-1182
Giustizieri, M. L., Albanesi, C., Fluhr, J., Gisondi, P., Norgauer, J. & Girolomoni, G.
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(2004). Lysophosphatidic acid induces chemotaxis, oxygen radical production, CD11b up-regulation, Ca2+ mobilization, and actin reorganization in human eosinophils via pertussis toxinsensitive G proteins. J Immunol 172, 4480-4485
Idzko, M., Laut, M., Panther, E., Sorichter, S., Durk, T., Fluhr, J. W., Herouy, Y., Mockenhaupt, M., Myrtek, D., Elsner, P. & Norgauer, J.
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(2004). The serotoninergic receptors of human dendritic cells: identification and coupling to cytokine release. J Immunol 172, 6011-6019
Idzko, M., Panther, E., Stratz, C., Muller, T., Bayer, H., Zissel, G., Durk, T., Sorichter, S., Di Virgilio, F., Geissler, M., Fiebich, B., Herouy, Y., Elsner, P., Norgauer, J. & Ferrari, D.
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(2006). IL-6 and IL-8 release is mediated via multiple signaling pathways after stimulating dendritic cells with lysophospholipids. J Leukoc Biol 80, 287-297
Oz-Arslan, D., Ruscher, W., Myrtek, D., Ziemer, M., Jin, Y., Damaj, B. B., Sorichter, S., Idzko, M., Norgauer, J. & Maghazachi, A. A.
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(2006). Pasteurella multocida toxin (PMT) activates RhoGTPases, induces actin polymerization and inhibits migration of human dendritic cells, but does not influence macropinocytosis. Int Immunol 18, 459-464
Blocker, D., Berod, L., Fluhr, J. W., Orth, J., Idzko, M., Aktories, K. & Norgauer, J.
