Biologische Funktion und Signaltransduktion von EDG-Rezeptoren in dendritischen Zellen
Final Report Abstract
In den letzten Jahren identifizierte meine Arbeitgruppe mehrere Chemotaxine für unreife DCs wie Histamin, den Ceramidmetaboliten Sphingosin-1-phosphat, die Nukleotide ATP, ADP und das Nukleosid Adenosin. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass auch der sPLA2-Metabolit Lysophosphatidsäure, Serotonin und die Nukleotide UTP sowie UDP als Chemotaxine für undifferenzierte DCs wirken. Die angeführten Substanzen sind typische Sekretionsprodukte von aktivierten Mastzellen und/oder Blutplättchen. Wie alle anderen bereits bekannten Chemotaxine für DCs aktivieren die identifizierten Substanzen Gi Proteingekoppelte Rezeptoren und stimulieren Migrations-assozierte Signaltransduktionswege, wie die zytosolische Ca2+-Mobilisation und den Aktinzytoskelettumbau. Sphingosin-1-phosphat, Lysophosphatidsäure und Serotonin binden aber auch an Gs Protein-gekoppelte Rezeptoren in DCs und stimuliert durch Aktivierung der Adenylylcyclase die Bildung des intrazellulären Botenstoffs cAMP. Bei zellbiologischen Untersuchungen stellten wir fest, dass der cAMP-Signalweg während der finalen Ausreifung von DC die Sekretion von IL-12 inhibiert und die Bildung von IL-10 induziert. Eine Konsequenz dieser veränderten Zytokinsekretion war, dass reife DC in Cokulturexperimenten mit naiven T-Zellen ihre Th1-Induzierungskapazität verloren und die Balance in Richtung zellulärer Th2-Antwort verändert wurde. Aufgrund dieser Daten kann man annehmen, dass die Chemotaxine nicht nur die Lokalisation der DC regulieren, sondern auch den Typ der nachgeschalteten Immunitätslage. Aufgrund dieser Daten kann man heute die Pathophysiologie von Th2-domierten allergischen Reaktionen besser verstehen. Zudem sind sie eine aussichtsreiche Grundlage für die Entwicklung von neuen Therapie Strategien im Rahmen der Immunmodulation. Ferner konnten wir nachweisen, dass Lysophosphatidsäure auch auf eosinophile Granulozyten eine aktivierende und chemotaktische Wirkung hat. Somit konnte von uns erstmals LPA eine bisher unbekannte Rolle bei der Pathogenese eosinophiler Entzündungsprozesse zugeordnet werden.
Publications
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