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Projekt
KFO 129: Mechanismen der Resistenzentwicklung und Optimierung antiviraler Strategien bei Hepatitis C Virusinfektion unter Einbeziehung integrativer Modelle der Biomathematik und Bioinformatik
Fachliche Zuordnung
Medizin
Förderung
Förderung von 2005 bis 2010
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 5397647
In dieser Klinischen Forschergruppe kooperieren Arbeitsgruppen zur klinischen Medizin, Biomathematik, Bioinformatik, Strukturbiologie, Immunologie, Virologie und Pharmazeutischen Chemie, um Resistenzen bei Hepatitis-C-Therapien aufzudecken und neue Behandlungsformen der entzündlichen Lebererkrankung, die durch das Hepatitis-C-Virus (HCV) verursacht wird, zu entwickeln.
Weltweit leiden über 170 Millionen Menschen (in Deutschland ca. 500 000) an dieser Infektionskrankheit. Die Krankheit nimmt in der Regel einen chronischen Verlauf und kann dann nach vielen Jahren und Jahrzehnten zu lebensbedrohlichen Folgeerkrankungen führen. Der Erfolg der bisher verfügbaren Therapien liegt bei etwa 50 bis 60 Prozent. Zurzeit werden weltweit zahlreiche Medikamente, insbesondere Inhibitoren der HCV NS3 Serin Protease und der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, entwickelt. Um die antivirale Wirkung vorherzusagen, benötigen Pharmazeuten dringend geeignete Modelle zur Beurteilung von Wirkstoffen. Auch für Ärzte ist es wünschenswert, bereits zu Beginn einer Therapie zuverlässig das Ansprechen vorherzusagen und die Behandlung individuell optimieren zu können.
Der Schlüssel liegt in der Viruskinetik und der Genetik. Projekte zur Viruskinetik und HCV Sequenzanalyse unter der Leitung von S. Zeuzem, E. Herrmann und C. Sarrazin, auch in Kooperation mit nationalen und internationalen Forschungsverbünden, spielen hier deshalb eine zentrale Rolle. Dies gilt auch für die Projekte unter der Leitung der Bioinformatiker T. Lengauer und M. Albrecht sowie dem Arzt C. Welsch, die sich sowohl mit der Vorhersage von Proteinstruktur und -funktion als auch dem Zusammenhang zwischen genetischer Variation von Erregern und Therapieerfolg beschäftigen. Weitere Projekte zur Immunologie (H. Köhler und M. Sester) und Virologie (A. Meyerhans) befassen sich mit der Virus-Evolution und der antiviralen Immunantwort. Ergänzt wird die Klinische Forschergruppe durch Projekte von A. Scheidig zur Aufklärung der Struktur von Proteinen mithilfe der Röntgenkristallographie sowie der strukturellen Charakterisierung von Protein-Protein-Komplexen und schließlich von den Chemikern R. W. Hartmann und C. Klein sowie dem Arzt B. Kronenberger zu Design, Synthese und Evaluierung potenzieller Wirkstoffe, insbesondere Bindungs- und Enzyminhibitoren. Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt liegt in der Zusammenarbeit von Klinikern und Grundlagenwissenschaftlern bei der Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses.
Weltweit leiden über 170 Millionen Menschen (in Deutschland ca. 500 000) an dieser Infektionskrankheit. Die Krankheit nimmt in der Regel einen chronischen Verlauf und kann dann nach vielen Jahren und Jahrzehnten zu lebensbedrohlichen Folgeerkrankungen führen. Der Erfolg der bisher verfügbaren Therapien liegt bei etwa 50 bis 60 Prozent. Zurzeit werden weltweit zahlreiche Medikamente, insbesondere Inhibitoren der HCV NS3 Serin Protease und der RNA-abhängigen RNA-Polymerase, entwickelt. Um die antivirale Wirkung vorherzusagen, benötigen Pharmazeuten dringend geeignete Modelle zur Beurteilung von Wirkstoffen. Auch für Ärzte ist es wünschenswert, bereits zu Beginn einer Therapie zuverlässig das Ansprechen vorherzusagen und die Behandlung individuell optimieren zu können.
Der Schlüssel liegt in der Viruskinetik und der Genetik. Projekte zur Viruskinetik und HCV Sequenzanalyse unter der Leitung von S. Zeuzem, E. Herrmann und C. Sarrazin, auch in Kooperation mit nationalen und internationalen Forschungsverbünden, spielen hier deshalb eine zentrale Rolle. Dies gilt auch für die Projekte unter der Leitung der Bioinformatiker T. Lengauer und M. Albrecht sowie dem Arzt C. Welsch, die sich sowohl mit der Vorhersage von Proteinstruktur und -funktion als auch dem Zusammenhang zwischen genetischer Variation von Erregern und Therapieerfolg beschäftigen. Weitere Projekte zur Immunologie (H. Köhler und M. Sester) und Virologie (A. Meyerhans) befassen sich mit der Virus-Evolution und der antiviralen Immunantwort. Ergänzt wird die Klinische Forschergruppe durch Projekte von A. Scheidig zur Aufklärung der Struktur von Proteinen mithilfe der Röntgenkristallographie sowie der strukturellen Charakterisierung von Protein-Protein-Komplexen und schließlich von den Chemikern R. W. Hartmann und C. Klein sowie dem Arzt B. Kronenberger zu Design, Synthese und Evaluierung potenzieller Wirkstoffe, insbesondere Bindungs- und Enzyminhibitoren. Ein weiterer wichtiger Schwerpunkt liegt in der Zusammenarbeit von Klinikern und Grundlagenwissenschaftlern bei der Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
Projekte
- Analyse von Wirtsfaktoren hinsichtlich der HCV-Rekombination und Pathogenese (Antragsteller Grässer, Friedrich A. )
- Assoziation von extra- und intrazellulären Virustatikakonzentrationen mit deren antiviralen Wikungen bei chronischer Hepatitis C (Antragsteller Lötsch, Jörn )
- Bioinformatische Struktur- und Interaktionsanalysen bei HCV (Antragsteller Albrecht, Mario )
- Bioinformatische und -statistische HCV-Sequenzanalyse (Antragsteller Welsch, Christoph )
- Charakterisierung des additiven antiviralen Effekts von Ribavirin (Antragstellerinnen / Antragsteller Hofmann, Wolf Peter ; Mihm, Ulrike )
- Chemische und strukturelle Charakterisierung der HCV Hüllproteine E1 und E2 (Antragsteller Scheidig, Axel J. )
- HCV Sequenzanalysen und Therapieresistenzmechanismen (Antragsteller Sarrazin, Christoph M. )
- Stochastische Modelle zur Hepatitis C Virus -und Quasispezieskinetik (Antragstellerin Herrmann, Eva )
- Synthese und Wirkstoffdesign -Hemmung des CD81-vermittelten Hepatitis C-Virus Zelleintritts (Antragsteller Hartmann, Rolf )
- Zentralprojekt zur Koordinierung und wiss. Unterstützung der KFO 129 (Antragsteller Zeuzem, Stefan )
Sprecher
Professor Dr. Stefan Zeuzem
Leiterin
Professorin Dr. Eva Herrmann
