Untersuchung der Rolle von Prostaglandin EP2 und EP4 Rezeptoren bei Glomerulonephritiden
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Prostaglandine der E-Serie (PGEs) sind nach bisherigem Kenntnisstand wichtige Mediatoren der Balance zwischen pro-inflammatorischen und anti-inflammatorischen Effekten bei entzündlichen Nierenerkrankungen. Experimentelle Befunde lassen vermuten, dass von den vier bekannten Prostaglandin E Rezeptoren (EP1-4) besonders EP2- und EP4 antiinflammatorisch wirken könnten. Mit dem vorliegenden Projekt sollte die Rolle der EP2- und EP4-Rezeptoren in der Entzündungsvermittlung in Glomerulonephritiden weiter aufgeklärt werden. Unsere Untersuchungen lieferten weitere Hinweise dafür, dass die beiden Rezeptoren EP2 und EP4 anti-inflammatorische Wirkungen vermitteln können. Experimente an Zellkulturen von Maus-Mesangiumzellen identifizieren diese beiden Rezeptoren beispielsweise als Mediatoren der Chemokin-Expression von CCL2 (MCP-1). Nach Stimulation der Rezeptoren wird die Expression dieses bedeutsamen Chemokins vermindert. Eine entsprechende Reaktion wird nicht bei Stimulation der anderen EP-Rezeptoren (EP1 und EP3) hervorgerufen. Die tierexperimentellen Untersuchungen an Glomerulonephritiden in Mäusen, denen der EP2- oder/und der EP4-Rezeptor fehlt, und die nach der Arbeitshypothese einen schwereren Verlauf im Vergleich zu wildtyp Mäusen nehmen, konnten leider nicht in adäquater Weise durchgeführt werden. Dies war überwiegend bedingt durch Probleme in der Herstellung von ausreichend potenten Antiseren zur Induktion der Glomerulonephritiden, aber auch in der Generierung der benötigten EP4 knock-out Mäuse und von EP2/4 doppel-knockout Mäusen. Die bisherigen tierexperimentellen Befunde deuten jedoch auf eine mögliche Redundanz bzw. gegenseitige Übernahme von Funktionen der beiden EP2 und EP4 Rezeptoren in vivo. Allerdings treten bei Ausfall beider Rezeptoren massive Störungen in vielen Organsystemen auf, die die (Über)lebensfähigkeit drastisch reduzieren. Andere Arbeitsgruppen haben zwischenzeitlich weitere Befunde erheben können, die einen therapeutischen Einsatz von EP4 Agonisten bei entzündlichen Nierenerkrankungen in der Zukunft möglich erscheinen lassen.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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Differential, inducible gene targeting in renal epithelia, vascular endothelium, and visceral organs of Mx1Cre mice. Am J Physiol Renal Physiol 284:F411-F417, 2003
A Schneider, Y Zhang, Y Guan, LS Davis, MD Breyer
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Generation of a conditional allele of the mouse prostaglandin EP4 receptor. Genesis, 40:7-14, 2004
A Schneider, Y Guan, Y Zhang, MA Magnuson, C Pettepher, CD Loftin, R Langenbach, RM Breyer, MD Breyer
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15-deoxy-Δ12,14-prostaglandin J2 inhibits INF-γ-induced JAK/STAT1 signaling pathway activation and IP-10/CXCL10 expression in mesangial cells. Nephrol Dial Transplant 23: 3776–3785, 2008
U Panzer, G Zahner, U Wienberg, OM Steinmetz, A Peters, JE Turner, HJ Paust, G Wolf, RAK Stahl, A Schneider
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Die Bedeutung der Transkriptionsfaktor NF-kappa B p50 Proteinuntereinheit und des Prostaglandin Rezeptors EP2 bei der Progression der chronischen Niereninsuffizienz am Modell der renalen Ablation. DGfN 2008
A Krygowski, C Meyer-Schwesinger, G Zahner, O Steinmetz, S Gatzemeier, RAK Stahl, F Thaiss, A Schneider
