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Projekt
Der Transkriptionszyklus: Ein Schlüssel zur Entwicklung rationaler Kombinationstherapien beim Pankreaskarzinom
Antragsteller
Professor Dr. Günter Schneider
Fachliche Zuordnung
Gastroenterologie
Förderung
Förderung seit 2024
Projektkennung
Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 426671079
Die meisten Ansätze, die von einer krebsrelevanten Zielstruktur zu einem klinisch zugelassenen Medikament führen sollen, scheitern. Um die Erfolgsaussichten zu erhöhen, ist es erforderlich, die therapeutische Wertigkeit von Zielstrukturen zu priorisieren. Spezifische Scores, die die Abhängigkeit von Tumoren von bestimmten Molekülen messen, weisen darauf hin, dass die katalytische Untereinheit der Protein Phosphatase 2A (PP2A) eine vielversprechende therapeutische Zielstruktur für das Pankreaskarzinom ist. Wir können eine Verbindung der PP2A zu metabolischen, inflammatorischen sowie wachstumsfördernden Signalwegen aufzeigen, und die hohe Expression dieser Phosphatase charakterisiert eine Patientengruppe mit einer sehr schlechten Prognose. Wir haben einen klinisch einsetzbaren Inhibitor der PP2A verwendet, um die Funktion des Enzymes zu verstehen. In unvoreingenommen genetischen Screening-Experimenten konnten wir zeigen, dass Komponenten der Transkriptionsmaschinerie, wie die Cyclin-abhängige Kinase 9 (CDK9), für die Wirksamkeit des PP2A Inhibitors notwendig sind. Die Inhibition der PP2A inaktiviert den RNA Polymerase-II-abhängigen Elongations-Checkpoint. Der Output der RNA Polymerase-II ist größer in undifferenzierten, mesenchymalen PDAC Zellen und führt zum Versagen zellulärer homöostatischer Netzwerke und Zelltod. Die molekularen Grundlagen dieser Beobachtungen sind nicht verstanden und sollen untersucht werden. Hier kommt ein vielfältiges experimentelles Programm zu Anwendung, das pharmakologische Inhibition mit genetischen „gain- and loss-of-function“ Modellen verbindet. Ziel ist die Aufklärung des kausalen Zusammenhangs zwischen Inhibition der PP2A und dem CDK9-abhängigen Zelltod (Kooperation SP5). Darüber hinaus werden wir die Hypothese verfolgen, dass die Glykolyse entscheiden für die gesteigerte Aktivität der RNA Polymerase-II verantwortlich ist (Kooperation SP1, SP2, SP4, SP5). Durch die Verwendung der von uns erarbeiteten molekularen Mechanismen sowie der Daten genetischer Screening-Experimente und der Durchführung pharmakologischer Screenings sollen Kombinationstherapien auf der Grundlage von PP2A Inhibitoren entwickelt werden. Unser Ziel ist es, die molekularen Grundlagen des Synergismus dieser Kombinationen zu verstehen und sie in Biomarker-informierten präklinischen Untersuchung in humanen Modellen (Kooperation CP1 und CP2) zu validieren.
DFG-Verfahren
Klinische Forschungsgruppen
