Genotyp-Phänotyp-Korrelation bei Fallot-Tetralogie
Zusammenfassung der Projektergebnisse
Das Projekt diente einerseits der Analyse der Häufigkeit verschiedener bekannter genetischer Ursachen der Fallot-Tetralogie und andererseits der Frage nach einer Phänotyp-Genotyp-Korrelation zur Optimierung diagnostischer und therapeutischer Algorithmen. Mit einem Anteil von 5,5% der angeborenen Herzfehler repräsentiert die Fallot-Tetralogie den häufigsten zyanotischen Herzfehler. Im Rahmen dieses Projektes konnten wir zeigen, dass die Deletion 22q11.2 die häufigste Chromosomenanomalie bei Patienten mit Fallot-Tetralogie darstellt, gefolgt vom Down-Syndrom und verschiedenen strukturellen Aberrationen in der Subgruppe der Patienten mit mentaler Retardierung. Atypische Deletionen der Region 22q11.2 und Mutationen der Gene NKX2-5, JAG1 und TBX1 sind nach unseren Ergebnissen hingegen seltene Ursachen. Wir konnten jedoch erstmals zeigen, dass intragenische TBX1-Mutationen nicht-syndromale Herzfehler verursachen können. Zudem konnten wir einen neuen Pathomechanismus für TBX1-Mutationen identifizieren. Unsere Ergebnisse zeigen, dass eine rekurrente Polyalaninverlängerung in Exon 9C zum Verlust transskriptioneller Aktivität durch Aggregation des TBX1-Proteins führt. Die Ergebnisse der kardiovaskulären Phänotyp-Genotyp-Korrelation unserer Studie ermöglichen eine zukünftige, fokusierte Testung von Hochrisikokollektiven basierend auf den Ergebnissen der nichtinvasiven pränatalen oder postnatalen Echokardiographie. 1. Ein atrioventrikulärer Septumdefekt assoziiert mit Fallot-Tetralogie ist hoch verdächtig auf das Vorliegen einer Trisomie 21 und schliesst praktisch das Vorliegen einer Deletion 22q11.2 aus. 2. Anomalien der A. subclavia kontralateral zum Aortenbogen sind mit einer deutlich erhöhten Inzidenz der Deletion 22q11.2 verbunden. Nach unseren Ergebnissen liegt die Deletion bei 29% der Patienten mit Fallot-Tetralogie und Subclavia-Anomalien vor. 3. Eine Obstruktion der proximalen linken oder rechten Pulmonalarterie an der Insertion des Ductus arteriosus („juxtaduktale pulmonale Koarktation“) und hypoplastischen zentralen Pulmonalarterien sind ebenfalls überdurchschnittlich häufig mit Deletion 22q11.2 assoziiert, in unserem Kollektiv fand sich diese Assoziation bei 24% der Patienten. Dies hat insofern eine prognostische Bedeutung für diese Patienten, da gerade Stenosen der zentralen Pulmonalarterien sowie ein hypoplastisches Lungengefäßbett anatomische Kriterien sind, die mit einer erhöhten perioperativen Morbidität und Mortalität vergesellschaftet sind.
Projektbezogene Publikationen (Auswahl)
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(2005): Systematic assessment of atypical deletions reveals genotype-phenotype correlation in 22q11.2. J Med Genet 42:871-876
Rauch A, Zink S, Zweier C, Thiel CT, Koch A, Rauch R, Lascorz J, Hüffmeier U, Weyand M, Singer H, Hofbeck M
